新規DENV NS2B-NS3プロテアーゼ阻害剤の解釈可能な機械学習駆動型同定：多段階バーチャルスクリーニングおよび実験的検証

科学分野:

• ウイルス学
• 創薬
• 計算化学

背景:

• デング熱は、デングウイルス（DENV）によって引き起こされる重大な世界的健康問題である。
• 現在、デング熱治療のためのFDA承認抗ウイルス薬は存在しない。
• DENV NS2B-NS3プロテアーゼはウイルス複製に不可欠であり、主要な創薬標的となっている。

研究 の 目的:

• DENV NS2B-NS3プロテアーゼに対する阻害活性を持つ新規低分子化合物の同定。
• 抗デング熱化合物の予測に機械学習を利用すること。
• 有望な候補化合物を実験的アッセイにより検証すること。

主な方法:

• 活性予測のための機械学習モデル（RF-ECFP、XGBoost-ECFP）の構築と最適化。
• モデル解釈のためのSHapley Additive exPlanationsの適用。
• 分子ドッキング、分子動力学、軌道計算を含む多段階バーチャルスクリーニング。
• 表面プラズモン共鳴および酵素阻害アッセイを用いた実験的検証。

主要な成果:

• 最適化された機械学習モデル（RF-ECFP、XGBoost-ECFP）が特定された。
• 1千万分子のライブラリから6つのヒット化合物が発見された。
• 化合物5は、DENV NS2B-NS3プロテアーゼ活性部位との安定した相互作用を示した。
• 化合物5は、実験的アッセイにおいてKdが31.2 µM、IC₅₀が31.44 µMを示した。

結論:

• 化合物5は、DENV NS2B-NS3プロテアーゼの強力な阻害剤である。
• 本研究は、新規デング熱抗ウイルス療法開発のための有望なリード化合物を提供する。
• 統合された計算および実験的アプローチは、創薬に効果的である。