肝臓の転写物におけるグルココルチコイド依存性と非依存性

科学分野:

• 時間生物学
• 肝臓病学
• 分子内分泌学

背景:

• 肝臓は、内部の分子時計および全身因子によって駆動される、遺伝子発現および代謝活性において著しい日内変動を示す。
• 強い概日振動を伴うホルモンであるグルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体（GR）を介して肝臓の概日リズムに影響を与える全身因子として関与している。

研究 の 目的:

• 肝臓の遺伝子発現の概日調節におけるグルココルチコイド受容体（GR）結合の役割を調査すること。
• 肝臓遺伝子のリズム性発現を維持するために、肝細胞におけるGRシグナルの必要性を決定すること。

主な方法:

• リズム性肝臓遺伝子の調節要素（プロモーターおよびエンハンサー）におけるクロック因子およびGR結合の比較分析。
• 肝細胞特異的なGR欠損マウスにおけるリズム性遺伝子発現のプロファイリング。
• GR削除時にリズム性が変化した遺伝子とGR結合部位との相関分析。

主要な成果:

• GR結合は、プロモーターにおいて遺伝子発現の増加およびリズム性の可能性の高さと相関していた。
• 肝細胞特異的なGRの削除は、肝臓の転写物全体のほとんどのリズム性に最小限の影響しか与えなかった。
• GR削除時にリズム性が変化した（失われたまたは獲得した）少数の遺伝子が存在し、リズム性を失ったものはGR結合部位と関連していた。

結論:

• GR結合は肝臓におけるリズム性遺伝子発現と関連しているが、肝細胞におけるGRシグナルは、ほとんどの肝臓遺伝子の概日調節に不可欠ではない。
• これらの発見は、GRがリズム性肝臓転写物へのタイミング情報の伝達において大部分が冗長であり、以前の仮説に異議を唱えていることを示唆している。