腹部大動脈瘤におけるエピジェネティクス：メカニズムとリスク予測

科学分野:

• 遺伝学およびゲノミクス
• エピジェネティクス
• 心血管疾患研究

背景:

• 腹部大動脈瘤 (AAA) に対する感受性に影響を与えるエピジェネティックメカニズムは、よく理解されていません。
• AAA の原因となる DNA メチル化マーカーを特定することは、動脈瘤形成の理解と転帰的応用の開発にとって重要です。

研究 の 目的:

• VA Million Veteran Program (MVP) を使用して、腹部大動脈瘤 (AAA) に関連する DNA メチル化バイオマーカーを特定すること。
• AAA 発症を駆動する根本的な分子経路と遺伝的制御プロセスを解明すること。

主な方法:

• incidente AAA のエピゲノムワイド関連研究 (EWAS) を実施しました。
• CpG-AAA 関連の因果推論のためにメンデルランダム化 (MR) を利用しました。
• 経路分析のために、転写データや発現定量的形質メチル化 (eQTM) を含むマルチオミクスデータを統合しました。
• メチル化ベースのリスク予測モデルを開発および評価しました。

主要な成果:

• incidente AAA に関連する 1,253 の CpG を特定し、そのうち 151 は MR によって原因の可能性があると支持されました。
• 機能的注釈により、炎症性転写因子プログラム（例：AP-1）および主に遠位エンハンサー制御の濃縮が明らかになりました。
• ネットワーク MR は、心血管代謝特性（例：血中脂質）および免疫/炎症関連特性（例：血小板数、特定のタンパク質）を含む 231 のメディエーション経路を関与させました。
• メチル化リスクスコアは、臨床モデルに追加されたときに AAA 予測精度を向上させました。

結論:

• AAA の原因となる可能性のある DNA メチル化マーカーを特定しました。
• マルチオミクス分析は、AP-1 に関連する炎症プログラム、血中脂質、血小板数、および免疫タンパク質が AAA 病態生理に関与していることを示唆しています。
• これらの発見は、メチル化に関連する AAA リスク経路と潜在的な治療標的に関する洞察を提供します。