拡張型心筋症ゲノミクスとヒト心臓からのトランスクリプトミクスの統合による調節分子メカニズムの解明

科学分野:

• ゲノミクス
• 心血管生物学
• 分子メカニズム

背景:

• 心不全（HF）は世界的に主要な死因ですが、遺伝的変異と心機能不全を結びつける分子メカニズムは完全には理解されていません。
• これらのメカニズムを理解することは、標的療法の開発と患者の転帰の改善にとって重要です。

研究 の 目的:

• TOPCHeF（Trans-Omics for Precision Medicine in Congestive Heart Failure）リソース、包括的なマルチオミックスデータセットを確立すること。
• ヒト心臓における心不全の発症病態と遺伝的変異を関連付ける、転写およびスプライシングの量的特徴部位（eQTLおよびsQTL）を含む調節分子メカニズムを特定すること。

主な方法:

• 対になった全ゲノムおよびRNAシーケンシングを持つ700を超えるヒト左心室組織サンプル（拡張型心筋症、虚血性心筋症、非心不全対照）からマルチオミックスデータを生成しました。
• 調節バリアントを特定するために、疾患のあるヒト心臓で直接eQTLおよびsQTLをマッピングしました。
• 大規模な拡張型心筋症ゲノムワイド関連研究との単一座位共定位分析を実行しました。

主要な成果:

• ヒト心臓で有意なeQTLを持つ10,000を超える転写産物と、有意なsQTLを持つ8,600のアイソフォームを特定しました。
• 特定された座位を以前に既知のHF関連領域と重ね合わせ、新規の遺伝子関連を発見しました。
• 拡張型心筋症のリスクと因果バリアントを共有する21の転写および17のスプライシングQTLを確認しました。これには、既知の遺伝子（例：FLNC、ACTN2）および新規候補（例：CAMK2D、LMF1）が含まれます。
• 遺伝子発現とスプライシングに対する協調的な効果が観察され、HFにおけるカルシウムシグナル伝達、細胞骨格の組織化、および代謝経路が関与していることが示唆されました。

結論:

• TOPCHeFリソースは、虚血性心筋症のヒト心臓の調節ランドスケープを理解するための基礎データセットを提供します。
• この研究は、遺伝的変異を特定の転写およびスプライシングの変化に結び付け、HFの分子メカニズムに関する新たな洞察を提供します。
• HFの発症病態に関与する新規候補遺伝子および経路を特定し、将来の研究および治療戦略への道を開きました。