アテローム性動脈硬化症における診断的価値を持つミトファジー関連遺伝子のバイオインフォマティクス解析および実験的検証による同定

科学分野:

• 心血管生物学
• 分子医学
• 細胞オートファジー

背景:

• アテローム性動脈硬化症（AS）は、複雑な分子メカニズムを持つ慢性炎症性疾患です。
• ミトファジーは、ミトコンドリアの選択的オートファジーであり、ASの病因に関与していますが、その正確な役割は不明なままです。

研究 の 目的:

• アテローム性動脈硬化症におけるミトファジーの役割を調査すること。
• ASにおける主要なミトファジー関連遺伝子とその調節ネットワークを同定すること。
• ミトファジー遺伝子シグネチャに基づいたASの診断モデルを開発すること。

主な方法:

• ヒトのアテローム性動脈硬化プラークのバルクおよびシングルセルRNAシーケンシングを統合しました。
• 20のミトファジー関連遺伝子を分析し、機械学習（ランダムフォレスト、SVM-RFE）を使用して調節異常のある遺伝子を同定しました。
• シングルセルデータに対して軌跡解析、CellChat、SCENIC解析を実施しました。
• 酸化LDL処理マクロファージで所見を検証しました。

主要な成果:

• ASにおいて15/20のミトファジー関連遺伝子が調節異常を示しました。
• 4つのハブ遺伝子（PINK1、TOMM40、TOMM7、VDAC1）を同定し、予測診断モデルを構築しました。
• 内皮細胞はAS病変においてミトファジー活性が高く優位であることが判明し、特定のサブタイプが同定されました。
• ミトファジー活性の高い内皮細胞におけるMIFシグナル伝達の増強と主要な転写因子調節因子（CEBPD、FOS、JUN）を明らかにしました。

結論:

• 内皮細胞のミトファジー調節異常は、ASの病因において重要な要因です。
• 同定されたハブ遺伝子は、ASの有望な診断マーカーとして機能します。
• ミトファジーを含む免疫クロストークおよび特定のシグナル伝達経路は、ASの重要な治療標的です。