CLADにおける協調的な上皮および内皮アクチベータープロテイン-1活性化を明らかにする空間的トランスクリプトミクス

科学分野:

• 肺医学
• 免疫学
• ゲノミクス

背景:

• 慢性肺アログラフト機能不全（CLAD）は、長期的な肺移植片生存率における主要な障壁です。
• CLADの正確な分子メカニズムおよび遺伝子発現プロファイルは、完全には理解されていません。

研究 の 目的:

• 空間的トランスクリプトミクスを用いてCLADの遺伝子発現ランドスケープを解明すること。
• CLAD病原性に関与する主要な分子経路および細胞成分を特定すること。

主な方法:

• CLAD患者、非CLAD移植片レシピエント、および健常対照からのヒト肺組織の空間的トランスクリプトミクス解析。
• 上方制御および下方制御された経路を特定するための差次的遺伝子発現解析。
• 異なる区画における細胞組成およびシグナル伝達経路の解析。

主要な成果:

• AP-1標的遺伝子（JUNB、FOS）は、CLAD肺の上皮および内皮で有意に上方制御されました。
• 抗線維化遺伝子（A2M、SFTPA1、2）は、非CLAD肺で上方制御されました。
• CLAD肺は、JAK3-IL7Rシグナル伝達が亢進したT細胞優位のリンパ球集団を示しました。
• TNFおよびIL-17シグナル伝達経路は、CLADにおける上皮細胞および内皮細胞の両方で活性化され、JUNBおよびFOSが中心的なハブとなりました。

結論:

• 上皮および内皮区画にわたる協調的なAP-1活性化および共通の炎症/線維化シグナル伝達がCLADを駆動する可能性があります。
• 上皮および内皮の両方の区画が、CLAD病原性において転写的に活性な役割を果たします。
• これらの発見は、CLADの発症および潜在的な治療標的に関する新たなメカニズムの洞察を提供します。