高親和性相互作用のための構造再折り畳みを誘導する抗PD-1抗体の計算進化

科学分野:

• 免疫学
• 計算生物学
• 構造生物学

背景:

• PD-1/PD-L1軸を標的とするチェックポイント阻害剤は、重要な免疫療法です。
• PD-1の動的で柔軟な性質は、抗体工学に課題をもたらします。

研究 の 目的:

• 計算アプローチを使用してPD-1に対する結合親和性を強化したペンブロリズマブ変異体を進化させること。
• 柔軟なタンパク質インターフェースを標的とするための統合計算方法の有用性を示すこと。

主な方法:

• 計算飽和変異誘発
• AlphaFold予測
• 分子動力学（MD）シミュレーション
• 抗体-タンパク質構造相互作用の分析

主要な成果:

• 7つの工学抗体が、追加の塩橋と疎水性接触を通じて結合能の改善を示しました。
• 1つの変異体、m7p.5は、二相性運動学と高親和性結合（K_D,apparent = 62 pM）を示しました。
• 観察された構造変化には、抗体重鎖のαヘリックスからループへの遷移と、PD-1ループの顕著なシフトが含まれていました。

結論:

• 計算進化は、従来の設計の限界を克服し、本質的に柔軟な標的のための高親和性抗体を生成できます。
• MDシミュレーションを含む統合計算アプローチは、新規ピコモル親和性抗体の発見のための費用効果の高い方法を提供します。
• この研究は、PD-1およびその他のタンパク質間相互作用に対するAI駆動型抗体生成のための貴重なツールを提供します。