肝細胞癌におけるトランスクリプトミクス、機械学習、ネットワーク薬理学、および分子動力学を介したバイオマーカー発見と薬剤再利用

科学分野:

• 計算生物学; システム生物学; ゲノミクス; トランスレーショナル腫瘍学

背景:

• 肝細胞癌（HCC）は、世界的な健康に対する重大な課題を突きつけている。
• HCCの正確な診断ツールと効果的な治療戦略が急務である。
• 現在のHCCの診断法は、感度と特異性に限界がある。

研究 の 目的:

• 統合的な計算およびシステム生物学的手法を用いて、肝細胞癌（HCC）の診断遺伝子シグネチャーを定義すること。
• 特定されたバイオマーカーと潜在的な治療標的の翻訳的関連性を探求すること。
• in silico法を通じてHCCの薬剤再利用のための新規薬剤候補を特定すること。

主な方法:

• 230のHCCサンプルからのトランスクリプトームデータの差次的遺伝子発現解析。
• HCC診断のための4つの機械学習分類器（XGBoost、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、SVM-linear）のトレーニングと検証。
• バイオマーカーパネルを洗練するためのSHAPベースの解釈可能性分析。
• タンパク質間相互作用ネットワークの構築と機能濃縮分析。
• 薬剤-遺伝子相互作用マイニング、分子ドッキング、および分子動力学シミュレーションによる薬剤候補の評価。

主要な成果:

• HCCにおける2748の差次的発現遺伝子（DEG）の同定、FGF4とREG1Bがトップアップレギュレーション遺伝子。;機械学習モデルは高い予測性能を達成した（例：XGBoost：精度=0.97、ROC-AUC=0.981）。;GDF2とCOLEC10などの主要なダウンレギュレーション予測因子を強調する、81遺伝子の洗練されたバイオマーカーパネル。;78の標的タンパク質を同定し、分子ドッキング、動力学、および薬物動態プロファイリングに基づいて、トレルスタットを計算上好ましい薬剤再利用候補として優先した。

結論:

• 計算フレームワークを用いてHCCの堅牢な診断遺伝子シグネチャーが確立された。
• トレルスタットは、好ましいin silico結合および薬物動態特性を示し、HCCの薬剤再利用のための有望な候補として浮上した。
• 本研究は、機械学習、ネットワーク生物学、および分子シミュレーションを統合することの、がんのトランスレーショナルリサーチの進歩における有用性を強調する。