ファイブロブラスト活性化タンパク質は,PLAUR/ITGB1媒介のプロ炎症性マクロファージの極化による胸腔大動脈解剖を促進する

科学分野:

• 血管生物学 血管生物学
• プロテアゼの機能
• セルラー・シグナリング

背景:

• 胸前大動脈解剖 (TAD) は,限られた治療選択肢を持つ,生命を脅かす血管の緊急事態です.
• 組織改造に関与するタンパク質である線維芽細胞活性化タンパク質 (FAP) のTAD病原性における役割は十分に理解されていません.

研究 の 目的:

• TADにおけるFAPの役割を調査する.
• FAPがTADに寄与するメカニズムを解明する.
• TADの潜在的治療標的を特定する.

主な方法:

• 人間のTAD標本とマウスモデルで評価されたFAP表現.
• 全球および線維芽細胞特異のFapノックアウトマウスを生成した.
• FAPの機能と相互作用を研究するために,RNAシーケンシング,薬理学的阻害,SPR,co-IP,および機能的測定を用いた.

主要な成果:

• フィブロブラスト由来のFAPは,TADの病変において上調された.
• Fapのデリエーションにより,炎症,マトリックス分解,TADの発生率が低下しました.
• FAPは非酵素部位経由でマクロファージPLAURと相互作用し,ITGB1 / FAKシグナル伝達を活性化し,TAD進行を誘発する炎症性マクロファージフェノタイプを促進しました. 酵素抑制は効果がなかった.

結論:

• FAPは,FAP/PLAUR/ITGB1/FAK軸を通じた線維細胞とマクロファージの交差を含む非酵素的メカニズムを通じてTADを促進します.
• この経路は,TADを治療するための潜在的な治療戦略を表しています.