バイオのような分子とより多く,より少なく類似するドッキングライブラリの選択性の影響

科学分野:

• 薬用化学 薬用化学について
• コンピューターによる薬物発見
• 薬理学 薬理学とは

背景:

• 仮想化学ライブラリが劇的に拡大し",バイオのような"分子 (代謝産物,天然製品,薬物) から離れています.
• 超大型ライブラリの分子ドッキングは,より高いヒット率と親和性を有することを約束していますが,選択性は不確実です.

研究 の 目的:

• 超大型の仮想ライブラリドッキングが5-HT2Aセロトニン受容体に対して,バイオライブラリと比較して選択性が向上しているかどうかを調査する.
• 超大型と在庫のライブラリから特定された化合物のオフターゲットの選択性を評価する.

主な方法:

• 5-HT_2Aセロトニン受容体に対する超大型および在庫の化学ライブラリの計算ドッキング.
• 対象外プロフィールを予測するための化学情報類似性分析.
• 318個のGタンパク質結合受容体 (GPCRs) のパネルに対して,特定されたアゴニスト/活性物質の実験試験.

主要な成果:

• 化学情報学は,超大型ライブラリのヒットに少数のオフターゲットを予測したが,実験的なテストは,超大型ライブラリおよび在庫ライブラリ化合物の両方に対して同様のオフターゲットの数字を明らかにした.
• 2つのライブラリタイプの両方の化合物は,318のGPCRで比較可能なオフターゲットの活性を示しました.
• 超大型ライブラリヒットでは,5-HT_2Aのサブタイプ選択性が,5-HT_2Bおよび5-HT_2C受容体よりも高いことが示されました.

結論:

• オフターゲットの選択性は,バイオのような分子との化学図書館の類似性とは独立しているように見える.
• 超大型図書館は,標的への親和度やヒット率が高い新しい化学物質を提供していますが,標的外選択性プロファイルは,従来のバイオライブラリと比較できます.