腸幹細胞変異の表遺伝子ゲートキーピング

科学分野:

• エピジェネティクス エピジェネティクス
• 分子生物学は分子生物学である.
• がん生物学 がん生物学

背景:

• 成人腸内幹細胞は限られた細胞の可塑性を保持し,腫瘍の発症と再発に寄与します.
• 幹性を維持し,成人の胎児の遺伝子発現を制限するエピジェネティックメカニズム,および腫瘍におけるその喪失は不明である.
• 腫瘍創生は,標的治療の後,潜在的にがん幹細胞を補充する非幹細胞を含む.

研究 の 目的:

• 成人腸内クリプト細胞における可逆性幹細胞を制御するエピジェネティック特性を調査する.
• H3K27acとH3K27me3が幹細胞の性質を維持し,胎児の遺伝子発現を制限する役割を決定する.
• H3K27me3の喪失を含む表遺伝的再配線が,腸内腫瘍形成と治療抵抗にどのように寄与するか解明する.

主な方法:

• H3K27acとH3K27me3の分析は,正常な細胞と腫瘍の腸内細胞の強化剤のマークを分析した.
• *Apc^-/-*でWnt活性を持つマウスモデルを用いて,腫瘍発生を研究した.
• 加速または保存されたH3K27me3の損失が,茎性に関連する増強剤と腫瘍進行に対する影響を調査する.
• 腫瘍の成長におけるスーパーエンハンサードメインのDNA脱メチル化を調べる.

主要な成果:

• 正常な成人の腸内細胞の可逆性幹は,H3K27acとH3K27me3のバランスによって決まります.
• 増強剤でH3K27me3が失われると,腸の幹細胞が変容し,胎児の遺伝子を活性化させ,腫瘍の成長を促します.
• H3K27me3の喪失は,幹細胞と非幹細胞の区別を消し去り,幹細胞性を与え,治療に対する耐性を高めます.
• 人間の結腸直腸がんは,同様の表遺伝的再配線を示しており,H3K27me3の喪失は腫瘍の進行と相関しています.

結論:

• Wnt反応性増強剤におけるH3K27me3は,腸内腫瘍発生の重要な障壁である.
• 何百もの胎児遺伝子の異常な再活性化は,変容中のH3K27me3の損失によって引き起こされます.
• この表遺伝的調節を理解することで,がん幹細胞の標的化と治療抵抗性についての洞察が得られます.