マイクログリアルBDNF/TrkBシグナル伝達媒介によるKCC2機能障害 早期脳卒中後の発作感受性を悪化させる
Jing Zhou1,2, Benjamin H Wang1, Jiangning Yu1
1Department of Neurosurgery and Neurology, Institutes of Brain Science, State Key Laboratory of Medical Neurobiology and MOE Frontiers Center for Brain Science, Institute of Biological Science, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai, China.
マイクログリア由来BDNF/TrkBシグナリングはKCC2機能を損なっており,脳卒中後の発作リスクを高めます. この経路を阻害したり,KCC2を強化したりすることで,脳卒中後のに対する新しい治療戦略が提供されます.
科学分野:
- 神経科学は神経科学である.
- 分子生物学は分子生物学である.
- エピレプシの研究研究
背景:
- 卒中後の発作は,治療の選択肢が少ない重大な合併症です.
- カリウム塩化物コトランスポーター2 (KCC2) の活動が低下すると,塩化物ホメオスタシスが乱され,ニューロンの過興奮を誘発する.
- KCC2の調節と脳卒中後の発作におけるマイクログリアル脳由来神経栄養因子 (BDNF) の役割は不明である.
研究 の 目的:
- マイクログリアルBDNF/TrkBシグナル伝達が,脳卒中後のKCC2機能不全と発作感受性における役割を調査する.
- 早期の脳卒中後の発作を予防または治療するための潜在的な治療標的を特定する.
主な方法:
- 中央脳動脈閉塞-再注射 (MCAO-R) マウスモデルとヒポキャンパスのニューロンにおける酸素-グルコース欠乏/レオキシゲネーション (OGD/R) を利用した.
- 電気生理学,EEG,行動テストを用いてKCC2機能,神経刺激性,発作感受性を評価した.
- ミノサイクリン,K252a,フーロセミド (FUR),CLP290を含む薬理学的剤を用い,マイクログリア活性,TrkBシグナル伝達,KCC2機能を調節する.
主要な成果:
- MCAO-RとOGD/Rは,膜KCC2発現を低下させ,GABA均衡ポテンシャル (EGABA) を脱極化させ,神経刺激性を高めました.
- 薬理学的なKCC2増強剤 (FUR,CLP290) は,エピレプティフォームの活性を抑制し,発作の値を増加させた.
- マイクログリアまたはTrkBの抑制により,KCC2発現が回復し,EGABAが正常化し,発作の重度が低下しました.
結論:
- マイクログリア由来BDNF/TrkBシグナリングは,脳卒中後の早期発作におけるKCC2機能不全を決定的に媒介する.
- マイクログリア活性化,TrkBシグナル伝達,またはKCC2機能をターゲットにすることは,脳卒中関連性の有望な治療戦略です.
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