クラスIのHDACをターゲットにすることで,腫瘍原性の脆弱性を抑制し,KRAS変異がんにおけるKRAS/MAPK経路阻害剤を強化する
Kexin Yang1, Xiaolong Qin2, Yafang Wang3
1Lingang Laboratory, Shanghai 201101, China; School of Life Science and Technology, ShanghaiTech University, Shanghai 201210, China.
クラスIのHDAC阻害剤は,臓がんや結腸直腸がんなどのKRAS変異がんに対して有望であり,p53機能を回復させ,c-Mycを退廃させることで薬剤耐性を克服します. この表遺伝的アプローチは,臨床試験を正当化しています.
科学分野:
- 腫瘍学 腫瘍学
- エピジェネティクス エピジェネティクス
- 分子生物学は分子生物学である.
背景:
- KRAS変異は,臓管内腺がん (PDAC),結腸直腸がん (CRC),非小細胞肺がん (NSCLC) で一般的であり,予後が悪い.
- ヒストン脱酸化酵素阻害剤 (HDACi) は,血液がんでは有効ですが,固体腫瘍では限られており,KRAS変異がんに対するメカニズムは不明です.
研究 の 目的:
- クラスIのHDAC阻害剤 (HDACi) が,KRAS変異がんにおける有効性を評価する.
- HDACiがKRAS阻害剤 (KRASi) に対する耐性を克服できるかどうかを判断する.
- HDACiの有効性および抵抗調節の基礎となる分子メカニズムを解明する.
主な方法:
- KRAS変異モデルにおける腫瘍の成長と転移に対するクラスI HDACi効果を評価し,単独およびKRAS/MAPK阻害剤を併用した.
- トランスクリプトームとアセチロームの分析を使用して,主要な分子標的を特定しました.
- 細胞死とKRASi耐性のメカニズムを調査するために,細胞機能分析 (フローサイトメトリー,ChIP,免疫光) を採用した.
主要な成果:
- クラスIのHDACi,特にIHCH9033は,KRAS変異の異種移植において,強力な有効性と好ましい薬動性を示した.
- HDACiはp53アセチル化 (機能の回復) とc-Mycアセチル化 (分解を促進) を誘導し,酸化ストレスとDNA損傷によるアポトーシスにつながった.
- IHCH9033は,YAP-c-Myc軸を抑制し,KRAS/MAPK阻害剤と連携し,YAP-TGF-βクロストラクを遮断することによって転移を減少させることで,KRASi抵抗を克服しました.
結論:
- クラスIのHDACをターゲットにすることは,KRAS変異がんにおける表遺伝的および腫瘍的経路を妨害する二重アプローチを提供します.
- HDACiおよびKRAS/MAPK阻害剤を併用した併用治療は,KRAS変異がんを治療し,耐性を克服するための有望な戦略です.
- この治療戦略の臨床的評価は正当化されています.
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