βターン抗微生物ペプチドのプロテオリスティック不安定性を克服して,MDR細菌と戦うためにサイクリングとステレオ化学的逆転を経由して抗微生物ペプチドを克服する

科学分野:

• バイオケミストリー バイオケミストリー
• 薬用化学 薬用化学について
• 微生物学 微生物学とは

背景:

• タンパク質分解的に安定した抗微生物ペプチド (AMP) の開発は,抗生物質耐性に対処するために不可欠です.
• サイクリングはAMPを安定させるが,β-ターンAMPの構造-活性関係への影響はあまり理解されていない.

研究 の 目的:

• β-ターンAMP P-07のサイクルデリバティブを設計する.
• AMPの安定性と活性に対するサイクリングとd-アミノ酸置換の影響を調査する.

主な方法:

• ディスルファイド/ラクタム結合サイクリングとd-アミノ酸置換を用いたP-07の合成サイクリング派生体.
• 評価された安定性,多剤耐性 (MDR) 病原体に対する広範囲の活性,および誘導体の治療指数.
• 評価された膜破壊,耐性誘導の可能性,従来の抗生物質との相乗効果.
• ネズミの感染モデルで有効性をテストした.

主要な成果:

• 主要候補であるPT-17は,MDR病原体に対する安定性が著しく向上し,強力な幅広いスペクトルの活性を示した.
• PT-17は,高い治療指数,迅速な膜破壊,および細菌耐性を誘発する低い可能性を示した.
• PT-17を従来型の抗生物質と併用した際に,相乗効果が観察されました.
• In vivo試験では,PT-17が,検出可能な毒性のないマウスにおける*Escherichia coli*の負荷を効果的に減少させることが示されました.

結論:

• サイクリングとd-アミノ酸置換は,βターンAMPの安定性を,その活性性を損なうことなく,相乗効果で高めます.
• PT-17は,抗生物質耐性に対抗する重要な臨床的可能性を持つ新しいAMPの開発のための実行可能な戦略を表しています.