ISL1は親子プログラムを制限し,β細胞の成熟を促進し,糖尿病の進行における性差異を明らかにする

科学分野:

• エンドクリノロジー エンドクリノロジー
• 発達生物学 発達生物学とは
• 分子遺伝学 分子遺伝学

背景:

• 臓の小島細胞は,調節された転写および表遺伝的プロセスを通して,祖先のプールから発達します.
• 転写因子ISL1 (ISL LIMホメオドメイン) は小島発育に不可欠ですが,その正確な分子機能は不明です.
• ISL1は糖尿病の感受性に関与しているが,臓内分泌の成熟におけるその役割はまだ解明されていない.

研究 の 目的:

• 臓内分泌細胞の同一性と末端の分化を維持するISL1の分子機能を明らかにする.
• 臓内分泌前駆体におけるISL1喪失の転写的および表遺伝的影響を調査する.
• ISL1不調が糖尿病の病原化にどのように寄与するかを理解する.

主な方法:

• マウスの内分泌前駆体におけるIsl1の条件付消去.
• 転写プロファイリングのための単細胞RNA配列決定 (scRNA-seq).
• 染色体プロフィール (H3K27acとH3K27me3) を用いて,表遺伝的景観を評価する.
• Isl1欠乏した小島群の縦断単細胞分析.

主要な成果:

• ISL1の喪失は,小島の表遺伝子および転写的景観を混乱させる.
• ISL1欠乏は,アルファ細胞の同一性の障害,デルタ細胞とガンマ細胞の喪失,機能障害のある未成熟のベータ細胞を引き起こす.
• Isl1欠乏細胞は,長期間続く祖先のような状態,ベータ細胞の欠陥成熟,およびストレス/糖尿病に関連する経路の活性化を示します.
• ISL1欠乏したマウスでは,性別の明確な反応が観察されました.

結論:

• ISL1は,内分泌細胞の運命を保ち,系統のコミットメントを促進し,末端の差別化を可能にするために不可欠です.
• ISL1は転写抑制剤として作用し,成熟した内分泌細胞機能のためのクロマチンの改造を促進します.
• ISL1の失調は,島根細胞の成熟と機能を妨害することによって糖尿病に寄与し,病気の進行に性別の影響を及ぼす可能性があります.