ニューロンのTLR4アップレギュレーションは,cGAS-STING経路を活性化し,EAEマウスのフェロプトーシスを誘発します

科学分野:

• 神経科学は神経科学である.
• 免疫学 免疫学とは
• 細胞生物学 細胞生物学

背景:

• 多発性硬化症 (MS) の進行性神経機能障害は,神経損傷と関連しているが,分子要因は不明である.
• 鉄に依存する細胞死であるフェロプトーシスは,神経変性に関与しています.
• 実験的自己免疫性脳内炎 (EAE) 時のフェロプトーシスにおけるニューロンのトール型受容体4 (TLR4) の役割は,調査を必要とする.

研究 の 目的:

• EAE中のフェロプトーシスにおけるニューロンのTLR4の役割を調査する.
• TLR4シグナル伝達とニューロンのフェロプトーシスを結びつける分子メカニズムを解明する.
• MSに関連した神経変性に対する潜在的な治療標的を探求する.

主な方法:

• MOG35-55誘発EAEマウスモデルとLPS刺激によるSH-SY5Y培養を用いた.
• フェリチノファギー,脂質過酸化,鉄過負荷を含むフェロプトーシスの特徴を評価した.
• バイオケミカルアッセイ,ウェスタン・ブロッティング,RT-qPCR,共免疫プレシピテーション,免疫光,電子顕微鏡を用いた.
• siRNAと共免疫プレシピテーションを使用して,機械的に解剖されたシグナリングカスケード.

主要な成果:

• in vivoおよびin vitroモデルの両方で,NCOA4媒介のフェリチノファギーおよび鉄過負荷を含むフェロプトーシスの特徴が示されました.
• ニューロンのTLR4活性化は,ミトコンドリアDNAを放出し,cGAS-STING軸を活性化し,鉄代謝の調節を乱す可能性があります.
• TLR4シグナリングは,ニューロン-マイクログリア共同培養におけるフェロプトーシスを駆動する.
• EAEマウスにおけるフェロプトーシスの薬理学的阻害は,臨床症状を改善し,GPX4発現を回復させた.

結論:

• TLR4-mtDNA-cGAS-STING-NCOA4シグナリングカスケードは,EAEにおけるニューロンのフェロプトーシスを促進する.
• この経路は,MSにおける神経損傷の新たなメカニズムを表しています.
• この内在的な神経経路をターゲットにすることは,MSにおける進行性神経変性に対する潜在的な治療戦略を提供します.