動脈硬化症における内皮質炎症のDNA損傷反応性駆動体としてのCASP10の体系的な識別と機能的検証

科学分野:

• 心血管生物学 心血管生物学
• 分子病理学 分子病理学
• 炎症の研究 炎症の研究

背景:

• 動脈硬化症 (AS) は,内皮機能不全とプラークの不安定性によって特徴づけられる慢性炎症性疾患です.
• 内皮細胞の運命におけるDNAダメージ応答 (DDR) の役割とASの病原化におけるその特定の関与は完全に理解されていません.

研究 の 目的:

• ASのDDR関連のバイオマーカーを特定する.
• 動脈硬化性病変内の内皮質ピロプトーシスにおけるDDRのメカニズムを調査する.

主な方法:

• 66のDDR関連遺伝子の分析は,ASの病変の段階とプラークの安定性を区別する診断の正確さを目的としています.
• 内皮細胞におけるCASP10発現を評価するための単細胞RNA配列解析.
• HUVECを用いたインビトロ機能実験で,オックス-LDL誘発のDNA損傷とピロプトーシスにおけるCASP10の役割を決定した.

主要な成果:

• 66のDDR遺伝子のパネルは,ASの早期および進行した病変,および安定したおよび不安定なプラークを正確に区別しました.
• CASP10はASプラークの不安定性 (AUC=0.991) のトップ診断バイオマーカーとして特定され,ASプラークの内皮細胞で上調された.
• CASP10は,オックス-LDL誘発のDNA損傷と, γH2AX,NLRP3,GSDMD-N,およびIL-1βを含むピロプトーシスを媒介するのに不可欠で十分であることが判明しました.

結論:

• CASP10は,不安定な動脈硬化プラークを特定するための信頼できるバイオマーカーです.
• CASP10は,ASにおけるDNA損傷と内皮性ピロプトーシスの間の重要なリンクとして作用する.
• CASP10を標的にすることは,動脈硬化性プラークを安定させ,内皮細胞死亡を減らすための潜在的な治療戦略です.