(N) -メタノカルバアデノシン誘導体は,P-グリコタンパク質とABCG2トランスポーターの二重調節剤として用いられる
Megumi Murakami1, Dilip K Tosh2, Paula B Salazar1
1Laboratory of Cell Biology, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20892, United States.
研究者らは,多剤耐性 (MDR) を標的とした新しいヌクレオシドアナログを開発した. 化合物30はABCG2を阻害し,がん細胞を感知させ,化合物16は二重阻害剤として作用し,がん薬剤耐性に対する新しい戦略を提供します.
科学分野:
- 薬用化学 薬用化学について
- 分子生物学は分子生物学である.
- 薬理学 薬理学とは
背景:
- 腫瘍における多剤耐性 (MDR) は,がんの化学療法の有効性を制限する.
- エフフルスポンプの活動,特にABCG2とP-グリコタンパク質は,MDRの重要なメカニズムです.
- ヌクレオシド類は,流出ポンプの活性を調節する可能性を示しています.
研究 の 目的:
- 新しい (N) -メタノカルバアデノシン誘導体を合成し,特徴づけること.
- ABCG2およびP-グリコプロテインATPアゼの活性および基板輸送に及ぼす影響を評価する.
- これらの流出ポンプの強力な阻害物質と調節物質を特定し,MDRの逆転の可能性を明らかにする.
主な方法:
- 34種類の核糖類類の合成と特徴付け.
- ABCG2とP-グリコプロテインのATPアゼ活性を測定するインビトロアッセイ.
- サブストラット輸送阻害および細胞感受性アッセイの評価.
- 結合モードを予測するための分子ドッキング研究.
主要な成果:
- 化合物16 (MRS8288) は,ABCG2とP-グリコタンパク質ATPアゼ活性 (IC50s1.0と1.4μM) の二重阻害を示した.
- 化合物30 (MRS8431) はABCG2-ATPase (IC50 160 nM) を強力に抑制し,細胞をミトキサントロンに敏感にしました.
- 化合物40 (MRS8432) はABCG2-ATPase (EC50 7.5 nM) を強力に刺激した.
- 化合物16,30および40は,ABCG2.2.の基板にならずにABCG2媒介による輸送を阻害した.
結論:
- 新しい硬質で拡張された (N) -メタノカルバ核酸化物は,ABCトランスポーターの強力な調節剤として作用します.
- 化合物30と40は,ABCG2で異なる作用機構を示し,構造と活動関係の洞察を提供します.
- これらのヌクレオシドアナログは,がん治療におけるMDRを克服するための新しい戦略を開発するための有望なリードを表しています.
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