蝙蝠のSARS型コロナウイルスWIV1からのロックされたスパイク・グリコプロテインの冷凍-EM構造,宿主範囲における分子動態と生体物理学

科学分野:

• ウイルス学 ウイルス学 ウイルス学
• 構造生物学 構造生物学とは
• コンピュータ生物学 コンピュータ生物学

背景:

• 新興のSARS型コロナウイルス (SL-CoVs) は,世界的な健康に重大な脅威をもたらしています.
• スパイク (S) グリコタンパク質はウイルスの侵入と種間感染を媒介する.
• 蝙蝠由来のWIV1 SL-CoVは,ACE2受容体の広範な使用により,パンデミック前駆者を研究するためのモデルとして機能しています.

研究 の 目的:

• WIV1 SL-CoV Sグリコプロテインのプリフュージョン状態の冷凍-EM構造を決定する.
• 分子ダイナミクスシミュレーションを通じて,WIV1 SL-CoV宿主範囲トロピズムの分子基盤を調査する.
• 様々な宿主からの WIV1 S-RBD と ACE2 の間の結合相互作用を in vitro で特徴づけるために.

主な方法:

• クリオ電子顕微鏡 (cryo-EM) で,WIV1 S構造を決定する.
• 異なる種間のWIV1 S-ACE2相互作用を分析するための分子動力学 (MD) シミュレーション.
• マスフォトメトリーとマイクロスケール・サーモフォレシスによる,in vitro結合測定法.

主要な成果:

• プレフュージョン状態のWIV1 S構造は,SARS-CoV-1とSARS-CoV-2のロックされた-1形状に似ている.
• MDシミュレーションでは,ACE2複合体の形成にリノール酸が動的に再配置され,解鎖を容易にする可能性があることが示されました.
• 実験室内試験では,コウモリとヒトのWIV1 S-RBDとACE2との間の結合がより強く,ヒトのACE2におけるThr92Ileポリモルフィズムに対する顕著な相互作用強度が示されました.

結論:

• 構造およびシミュレーションデータは,WIV1 SL-CoVの侵入メカニズムについての洞察を提供します.
• 発見は,宿主の感受性における特定のACE2ポリモルフィズムの大切さを強調しています.
• この研究は,将来のSL-CoVパンデミックに対する効果的な対策の開発に不可欠です.