代謝再プログラムされた単細胞MDSCを操作することで,IL-10/HIF-1α/DLL4のシグナル伝達によって大腸炎に関連した発育不全を予防できます

科学分野:

• 胃腸内科と免疫学について
• 分子生物学は分子生物学である.
• がん研究 がん研究

背景:

• 大腸炎患者では,発育不全症と結腸直腸がんのリスクが高くなりますが,その背後にあるメカニズムは不明です.
• インタールイキン-10 (IL-10) は炎症性環境において役割を果たしますが,大腸炎に関連した腸不形成症におけるその特定の機能は完全に解明されていません.

研究 の 目的:

• 大腸炎に関連した腸不形成症の発生における骨髄性IL-10の役割を調査する.
• IL-10欠乏症,ミエロイド由来抑制細胞 (MDSCs),および腸内表 epithelial 変化を結びつける分子メカニズムを解明する.
• 大腸炎における腸不形成を緩和するための潜在的な治療標的を特定する.

主な方法:

• 大腸炎患者における結腸内皮質の増殖と分化によるIL-10濃度の相関分析.
• ミエロイドIL-10欠乏症のマウスモデルを使用して,MDSCの蓄積と発育不全を研究する.
• IL-10欠乏単細胞MDSC (M-MDSC) の代謝および転写の変化を調査する.
• DLL4とNotch1のシグナリングが腸の幹細胞 (ISC) の分化に与える影響を評価する.
• ソフォラフラバノンG (SG) を含むDLL4を標的とする小分子阻害剤のスクリーニング.

主要な成果:

• IL-10欠乏症は,腸内MDSCおよび大腸炎に関連した発育不全の増加につながり,IL-10遺伝子治療で可逆性であった.
• IL-10欠乏のM-MDSCは,HIF-1α経由の強化されたグリコロシスによる炎症性フェノタイプを示し,DLL4転写を促進しました.
• DLL4の過剰発現は,ISCの分化を吸収性腸細胞に歪め,不形成症に寄与した.
• ソフォラフラバノンG (SG) は,DLL4を阻害し,ISCの分化を正常化し,Notch1シグナリングをダウンレギュレーションすることにより,発育不全を緩和しました.

結論:

• ミエロイドIL-10は,腸内表 epithelial ホメオスタシスを維持し,単細胞の分化を調節するために重要です.
• IL-10-MDSC-DLL4-Notch1軸の調節不良は,大腸炎における腸不形成に寄与する.
• ソフォラフラバノンGは,大腸炎患者における腸不形成症の治療に治療的可能性を示しています.