Cd44陽性胃細胞におけるE-カデリンの損失は,ネズミのモデルで拡散した胃がんを誘発する

科学分野:

• 腫瘍学 腫瘍学
• がん生物学 がん生物学
• 遺伝学 遺伝学とは

背景:

• CDH1変異は,散発的な拡散性胃がん (DGC) で一般的です.
• ゲルムラインのCDH1変異は,遺伝性DGCの主要な原因である.
• 正確なマウスモデルを開発することは,DGCの病原性を理解するために不可欠です.

研究 の 目的:

• 散発性および遺伝性DGCのマウスモデルを作成する.
• 胃がんの発症におけるCDH1不活性化の役割を調査する.
• DGCの進行に対する同時のTrp53不活性化の影響を評価する.

主な方法:

• タモキシフェン誘導性Cre/loxPマウスモデルを生成し,Cd44発現する胃細胞内のCDH1を標的とした.
• CDH1ノックアウト (Cdh1-KO) とCDH1/Trp53ノックアウト (Cdh1-KO/Trp53-KO) の2つのモデルを開発しました.
• ヒストロジー,DNAシーケンシング,オーガノイド培養を用いて腫瘍の発達,形態,分子変化を分析した.

主要な成果:

• CDH1の無活性化だけでインシットシグネットリング細胞 (SRC) と内DGCを数ヶ月以内に誘発し,9ヶ月までにマウスの50%で高度なDGCに進行します.
• Cdh1-KOモデルでは,人間のDGCの形状を再現し,SRCの凝り合いが薄く,細胞の差異化が薄く特徴付けられました.
• 同時にTrp53をノックアウトすると,3ヶ月以内にDGCの発達が高度に加速し,胸腺リンパ腫と肉腫を引き起こした.
• Cdh1-無活性化モデルからのオルガノイドは,細胞粘着,細胞骨格の相互作用,NF-κBシグナル伝達における転写の変化とともに,SRCsが上皮平面から移動した状態で,形態学が混乱したことを示した.

結論:

• Cd44発現細胞におけるCDH1不活性化は,マウスにおいてDGCを誘発するのに十分である.
• 同時にTrp53を非活性化すると,DGC腫瘍の成長が著しく加速する.
• これらのモデルは,DGCを研究し,治療戦略をテストするための貴重なツールを提供します.