miR126によるレット症候群における血管整体性の変化

科学分野:

• 神経科学は神経科学である.
• 血管生物学 血管生物学
• 遺伝学 遺伝学とは

背景:

• レット症候群 (RTT) は,メチル-CpG結合タンパク質2 (MeCP2) の変異によって引き起こされる神経発達障害です.
• MeCP2の変異は,神経細胞だけでなく,脳血管系に関連する内皮細胞を含む非神経細胞にも影響を及ぼします.
• 血管の整合性は脳ホメオスタシスにとって不可欠であり,その変化は神経変性疾患と関連している可能性がありますが,RTTの病原性におけるその役割は不明です.

研究 の 目的:

• 患者の誘発性多能幹幹細胞 (iPS) を用いてRTTにおけるMeCP2変異の早期発達の血管への影響を調査する.
• RTTの病原性を研究するためのマイクロ血管ネットワークモデルを確立する.
• RTTにおける血管の変化の基礎となる分子メカニズムを特定する.

主な方法:

• 特定のMeCP2変異 (R306C,R168X) を有するRTT患者から派生したiPS細胞と同位体対照を用いたマイクロ血管ネットワークモデルを開発した.
• CRISPR/Cas9とドキシサイクリン誘導のETV2発現を用いて,内皮細胞の分化を加速した.
• RTT由来内皮細胞でマイクロRNAプロファイリングとRNAシーケンシング (RNAseq) を実施しました.

主要な成果:

• RTTマイクロ血管ネットワークは,同位体対照と比較して,著しく高い透過性を示し,MeCP2変異による変化した障壁機能を示した.
• RTT内皮細胞における過透性は,miR126-3pのアップレギュレーションと関連していました.
• miR126-3pレベルを回復させることで,過透性フェノタイプを成功裏に回復させました.

結論:

• RTTにおけるMeCP2変異は,miR126-3pによって媒介される血管機能障害を引き起こす.
• この研究は,MeCP2変異が脳血管系に与える非ニューロゲン効果を強調しています.
• 発見は,RTTの潜在的な治療標的としてmiR126-3pを示唆しています.