KRASに依存した内皮細胞のグリコリティ的再プログラミングは,偶発的な動脈静脈性異常で起こる

科学分野:

• 血管生物学 血管生物学
• 癌の代謝について
• 遺伝学 遺伝学とは

背景:

• 内皮細胞におけるソマティックKRAS変異は,散発的な脳動脈静脈異常 (bAVMs) の主要な原因です.
• これらの変異は,頭蓋骨外動脈性変形 (AVM) にも寄与する.

研究 の 目的:

• AVMにおける内皮細胞代謝と血管新生におけるKRAS変異の役割を調査する.
• メタボリックリプログラミングを調査することによって,散発的なAVMの潜在的な治療標的を特定する.

主な方法:

• 血管新生を研究するために,内皮細胞におけるKRAS^G12V発現を利用した.
• 分子変化を分析するためにRNA配列解析,プロテオミクス,単細胞RNA配列解析を使用した.
• 薬理学的な糖分解抑制とヘキソキナーゼ-2 (HK2) ノックダウンの効果を調査した.
• マウスとヒトのbAVMサンプル,およびKRAS変異性ゼブラフィッシュモデルでの検証された発見.
• 患者由来のbAVM細胞でGlycolysisとMEK阻害の組み合わせをテストしました.

主要な成果:

• KRAS^G12Vの発現により血管新生,グルコースの吸収,およびグリコリティックフクスが強化された.
• ヘキソキナーゼ-2 (HK2) は,マウスおよびヒトのbAVMsで上調された,重要な上昇したグリコリティック成分として特定されました.
• 培養細胞における糖分解の阻害またはHK2抑制された発芽性血管新生.
• グライコリシスの阻害は動脈静脈シャントを逆転させ,ゼブラフィッシュにおけるMEK阻害の有効性を高めました.
• 統合されたグリコリシスとMEK阻害は,患者由来のbAVM細胞における血管新生を抑制した.

結論:

• KRAS主導の内皮代謝の再プログラム,特にHK2経由の糖解の増加は,散発的なAVMにおける血管新生を促進する.
• 内皮細胞の糖分解をターゲットにすることは,散発的なAVMの治療に潜在的な治療的脆弱性をもたらします.