自由脂肪酸受容体2アロステリスムは,細胞の文脈によって定義される
Simon Lind1, Ayaan Abdi Ali2, Sarah Al Hamoud Al Asswad2
1Department of Medical Biochemistry and Cell biology, Institute of Biomedicine, Gothenburg University, Gothenburg, Sweden. Simon.lind@gu.se.
アロステリック調節器Cmp58とAZ1729がGタンパク質結合受容体FFA2Rシグナリングを微調整する. これらの調節体は,中性粒子の活性酸素種 (ROS) 生成を可能にし,治療戦略のための経路選択性アロステリズムを強調します.
科学分野:
- 薬理学 薬理学とは
- セルラー・シグナリング
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背景:
- アロステリック調節器は,Gタンパク質結合受容体 (GPCR) 信号伝達を微調整する.
- 短鎖脂肪酸受容体FFA2R (GPR43) は,プロピオネートとCmp58やAZ1729のようなアロステルリンガンドを結合する.
- FFA2Rのシグナル伝達とアロステリック変調は,HEK293,HL60および原発ヒト中性粒子のモデルで特徴づけられました.
研究 の 目的:
- FFA2Rシグナル伝達経路を特徴付けるために.
- Cmp58とAZ1729.2によってFFA2Rのアロステリック調節を調査する.
- FFA2Rにおける経路選択性アロステリズムを定義し,治療戦略のための情報的な読み出しを特定する.
主な方法:
- Gタンパク質活性化およびβ-アレスティンリクルートメントアッセイ (ebBRETバイオセンサ) を用いて評価されたFFA2R活性化.
- Fura-2で測定されたカルシウム (Ca2+) モビライゼーション; 反応性酸素種 (ROS) 生成は,イソルミノール化学発光で定量化.
- 薬理学的ツールには,FFA2RアンタゴニストCATPB,Gαq阻害剤YM-254,890および pertussis毒素 (PTX) が含まれていました.
主要な成果:
- プロピオネートは複数のGタンパク質を活性化し,HEK293細胞にβ-アレスティンを徴用しました.
- アロステリックリンガンドCmp58とAZ1729は経路選択性アゴ-PAMとして作用し,Gαi1を強化し,Gαq/11とGαi2/3のシグナリングを弱めた.
- 中性粒子の場合,Cmp58またはAZ1729はプロピオネート誘発のROS生成を活性化させ,併用により強力なROSを生成した.
結論:
- カルシウム動員は,保存されたFFA2R出力である.
- Cmp58とAZ1729によるアロステリック変調は,Gαi/oバイアス信号伝達を促進し,ROS生成を可能にします.
- FFA2Rでの経路選択性アロステリズムが定義され,Ca2+動員とROSが治療開発の重要な読み物として強調されました.
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