アミドを1,2,3-トリアゾールでバイオアイソステリックに置き換えると,ドーパミンD4受容体リガンドの薬理学が改善される
Mohammad Alkhatib1, Franziska M Jakobs2, John N Hanson3
1Department of Chemistry & Biochemistry, Department of Biological & Biomedical Sciences, College of Science and Mathematics, Rowan University, 201 Mullica Hill Road, Glassboro, New Jersey 08028, United States.
トライアゾールリンカーを使用した新しいドーパミンD4受容体 (D4R) リガンドは,マウスの代謝安定性と脳曝露の改善を示しています. これらの化合物は,神経学的プロセスにおけるD4Rシグナル伝達の研究に役立つツールです.
科学分野:
- 神経科学は神経科学である.
- 薬用化学 薬用化学について
- 薬理学 薬理学とは
背景:
- ドーパミンD4受容体 (D4R) のシグナリングは,意思決定,記憶,注意力などの認知機能に不可欠です.
- 以前のD4R選択リガンドは,アミド結合の水解により,代謝の安定性が悪かった.
- in vivo研究のために代謝的に安定したD4Rリガンドが必要である.
研究 の 目的:
- 強化された代謝安定性を持つ新しいD4R選択性リガンドを合成し,特徴づけること.
- クリック化学で1,2,3-トリアゾールリンクヤーとアミドリンクヤーを置き換える.
- これらの新しいアナログの親和性,有効性,代謝安定性,および薬理学的性質を評価する.
主な方法:
- 1,2,3-トリアゾールリンクナーを組み込むためにクリック化学を用いたD4Rリガンドアナログの合成.
- cAMPおよびβ-アレスティンリクルートメントアッセイを用いたD4R結合親和性と機能的有効性の評価.
- ネズミとヒトの肝臓マイクロソームを用いた代謝安定性の評価.
- 選択された化合物に対するラットでの薬理学研究.
主要な成果:
- 1,2,3-トリアゾール類は,高いD4R親和性と亜型選択性を保持しました.
- 機能的有効性は,アミドを含む化合物と比較してわずかに低下しました.
- トリアゾール置換は,アミドリガンドと比較して,代謝安定性を著しく高めました.
- 化合物17 (抗原体) と18 (部分的抗原体) は,ラットにおけるプラズマ半減期と脳曝露に好意を示した.
結論:
- 1,2,3-トリアゾール類は,代謝的に安定したD4Rリガンドのクラスである.
- これらの化合物は,ネズミのモデルでのin vivo試験に適した薬理学プロファイルを示しています.
- 新型アナログは,認知と行動におけるD4Rの役割を調査するための改善された分子ツールです.
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