フェロプトーシス中心のミトコンドリア-ROSループは,PFOS誘発性腎機能不全を駆動し,流行病学的証拠からマウスモデルでの機械的洞察に至ります

科学分野:

• 環境衛生 環境衛生 環境衛生
• 毒理学 毒理学 毒理学
• ネフロロジーは腎臓科

背景:

• perfluorooctanesulfonate (PFOS) は,既知の全身的毒性を持つ広範に拡散した環境汚染物質です.
• PFOSが腎臓の健康に及ぼす特定の影響とその根本的なメカニズムは完全に理解されていません.

研究 の 目的:

• 血清ポリフルオラルキル物質 (PFAS) とヒトにおける腎機能低下との関連性を調査する.
• 酸化ストレス,マクロファージの極化,およびフェロプトーシスに焦点を当てて,PFOS誘発性腎臓毒性のインビボメカニズムを解明する.

主な方法:

• 血清PFAS濃度 (PFOSとPFOAを含む) と296組のマッチングペアにおける推定グルメルフィルタレーションレート (eGFR) を相関させるヒト観察研究.
• PFOSによって引き起こされる腎臓の病理的変化,ミトコンドリア機能,酸化ストレスマーカー,マクロファージの極化,およびフェロプトーシスに関連する分子を評価するためのインビオマウスモデル.
• フェロスタチン-1 (Fer-1) を用いた薬理学的介入で,PFOS誘発性腎機能障害および分子経路への影響を評価する.

主要な成果:

• 血清のPFOS,PFOA,その他のPFASの増加は,ヒトにおけるeGFRの低下と有意に相関していました.
• マウスのPFOS暴露は,腎臓の病理的変化,腎臓機能の低下,ミトコンドリア損傷,酸化ストレス,および脂質過酸化の変化につながった.
• PFOSはM1のマクロファージの分極化を促進し,M2を阻害しながら,Fe2+/Fe3+の含有量を増加させ,フェロプトーシスマーカーを抑制しました.
• フェロスタチン-1治療は,抗酸化物質を回復させ,脂質過酸化を減少させ,CD98ダウンレギュレーションを通じてマクロファージをM1からM2にシフトさせることで,PFOS誘発性腎損傷を逆転させました.

結論:

• PFOSの曝露は,ヒト集団における腎機能不全のリスクの増加と正面に関連しています.
• ミトコンドリアの活性酸素種 (ROS) によって誘発されるフェロプトーシスは,PFOSの腎中毒性における重要な自己増幅メカニズムとして作用する.
• Fer-1のような阻害剤でフェロプトーシスをターゲットにすることは,PFOS誘発性腎臓炎症を軽減し,酸化還元バランスを回復するための潜在的な治療戦略を提供します.