メトホルミンはAMPKを活性化させ,カドミウム神経毒性におけるミトコンドリアのROS誘発性死滅を抑制する
Xiaoling Chen1,2, Haifeng Zhang2, Wenjie Zhang1
1Department of Blood Transfusion, the First Affiliated Hospital of Wannan Medical College, Wuhu, China.
カドミウム曝露は,死滅を引き起こすことで神経変性を引き起こす. メトホルミンは,AMPKを活性化させ,ミトコンドリアのROSを減少させ,この細胞死経路を阻害することによって,ニューロンを保護します.
科学分野:
- 神経科学は神経科学である.
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 細胞生物学 細胞生物学
背景:
- カドミウム (Cd) 曝露は,神経変性障害の新たな危険因子である.
- Cd誘発のニューロン喪失における死滅の役割と潜在的な治療的介入は十分に理解されていません.
研究 の 目的:
- Cd誘発の神経毒性のメカニズムを調査し,ネクロプトーシスに焦点を当てました.
- Cd誘発のニューロン損傷を軽減するメトホルミンの治療の可能性を調査する.
主な方法:
- 慢性的にCdに曝されたマウスモデルと原発性海馬の神経細胞を活用した.
- AMP活性化タンパク質キナーゼ (AMPK) -ミトコンドリア活性酸素種 (mtROS) -RIPK1/RIPK3-MLKLシグナル伝達軸を調査しました.
- 薬理学的阻害剤 (ネクロスタチン-1,GSK-872),CRISPR/Cas9遺伝子編集,およびメトホルミン治療を使用した.
主要な成果:
- Cdの曝露は,ネクロプトティックシグナル伝達を活性化し,mtROSの産生を増加させ,ミトコンドリア損傷を引き起こした.
- メトフォーミンは神経細胞の整合性を保ち,死滅性マーカーを抑制し,mtROSを減少させ,ネクロソームの組み立てを防止しました.
- RIPK1,RIPK3またはMLKLの抑制は,メトホルミンの効果を模倣して,Cd誘発性ネクロスを弱めた.
結論:
- Cdは,mtROS駆動のRIPK1/RIPK3-MLKL経路を介してニューロンの死滅を引き起こす.
- メトフォーミンはAMPKを活性化させ,ミトコンドリアの恒常性を回復し,死滅を抑制することによって神経保護を与えます.
- AMPK-mtROS-necroptosis軸は,重金属神経毒性に対する治療標的である.
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