カーバ-NAD結合は,形状の可塑性を再構築し,長距離アロステルネットワークの再配線によってSIR2を活性化します
Bao-Dan Zhang1,2,3, De-Rui Zhao1,2,3, Meng-Ting Liu1,2
1College of Agriculture and Biological Science, Dali University, Dali, China.
PLoS computational biology
|February 20, 2026
まとめ
この研究では,酵母SIR2へのコファクターの結合が"コアロックと周辺放出"のダイナミックモードを誘発し,新しいアロステルカスケードと長寿活性化剤の薬剤ポケットを発見する方法が明らかにされています.
科学分野:
- バイオケミストリー バイオケミストリー
- 構造生物学 構造生物学とは
- コンピュータ生物学 コンピュータ生物学
背景:
- アロステリック調節により,タンパク質は距離を越えて信号を伝達することができるが,そのメカニズムはしばしば不明である.
- 酵母酵母SIR2はNAD+依存型脱エチラゼであり,コファクター誘発による構造変化の研究のモデルとして使用されています.
研究 の 目的:
- コファクター結合が酵母SIR2のダイナミクスと内部通信をどのように変化させるかを体系的に解明する.
- アロステル信号伝送に関与する分子経路を特定する.
- SIR2の活性を調節する薬剤を投与可能な潜在的部位を探求する.
主な方法:
- 複数の3μs分子ダイナミクスシミュレーションが行われました.
- グラフベースのディープラーニングモデル (ニューラル・リレーショナル・インファレンス) を採用した.
- 通信ネットワークをマッピングするために信号経路分析が行われました.
主要な成果:
- コファクター結合時に再現可能な"コアロック・アンド・ペリフェラル・リリース"のダイナミックモードが特定されました.
- β1-α2ループは硬化し,遠端モジュールはより柔軟になりました.
- 新しく特定された"リレー型"残留物 (例えば,Pro214,Thr224) は,アロステルカスケードを媒介することが判明しました.
- リレーの残留物と重なり合っている薬効性のある遠隔腔が発見されました.
結論:
- SIR2へのコファクター結合は,特定のダイナミックモードを誘導し,新しいリレー型のアロステリックネットワークを確立します.
- 特定された穴は,小分子アロステル活性化剤の開発のための合理的なターゲットを表しています.
- この穴をターゲットにすることで,NAD+に依存する経路を調節することによって,長寿を促進する介入につながる可能性があります.
関連する概念動画
Ligand Binding and Linkage
5.7K
Allosteric proteins have more than one ligand binding site; the binding of a ligand to any of these sites influences the binding of ligands to the other sites. When a protein is allosteric, its binding sites are called coupled or linked. In the case of enzymes, the site that binds to the substrate is known as the active site and the other site is known as the regulatory site. When a ligand binds to the regulatory site, this leads to conformational changes in the protein that can influence...
5.7K
Allosteric Proteins-ATCase
6.7K
Binding sites linkages can regulate a protein's function. For example, enzyme activity is often regulated through a feedback mechanism where the end product of the biochemical process serves as an inhibitor.
Aspartate transcarbamoylase (ATCase) is a cytosolic enzyme that catalyzes the condensation of L-aspartate and carbamoyl phosphate to N-carbamoyl-L-aspartate. This reaction is the first step in pyrimidine biosynthesis. UTP and CTP, the end products of the pyrimidine synthesis...
Aspartate transcarbamoylase (ATCase) is a cytosolic enzyme that catalyzes the condensation of L-aspartate and carbamoyl phosphate to N-carbamoyl-L-aspartate. This reaction is the first step in pyrimidine biosynthesis. UTP and CTP, the end products of the pyrimidine synthesis...
6.7K
Riboswitches
9.8K
Riboswitches are non-coding mRNA domains that regulate the transcription and translation of downstream genes without the help of proteins. Riboswitches bind directly to a metabolite and can form unique stem-loop or hairpin structures in response to the amount of the metabolite present. They have two distinct regions – a metabolite-binding aptamer and an expression platform.
The aptamer has high specificity for a particular metabolite which allows riboswitches to specifically regulate...
The aptamer has high specificity for a particular metabolite which allows riboswitches to specifically regulate...
9.8K
Translational Regulation
701
Translational regulation in prokaryotes ensures efficient protein synthesis by controlling ribosome access to mRNA. This regulation is mediated by secondary RNA structures, including translational riboswitches, RNA thermometers, and small RNAs (sRNAs), which respond to intracellular and environmental signals to modulate gene expression.Translational RiboswitchesRiboswitches in the leader region of mRNAs can regulate translation by altering the accessibility of the Shine-Dalgarno (SD) sequence,...
701
Cooperative Binding of Transcription Regulators
7.4K
Transcriptional regulators bind to specific cis-regulatory sequences in the DNA to regulate gene transcription. These cis-regulatory sequences are very short, usually less than ten nucleotide pairs in length. The short length means that there is a high probability of the exact same sequence randomly occurring throughout the genome. Since regulators can also bind to groups of similar sequences, this further increases the chances of random binding. Transcriptional regulators form...
7.4K
Cooperative Binding of Transcription Regulators
2.6K
2.6K


