DAPL1は,GRP75媒介型ミトコンドリア関連エンドプラズマ網膜を阻害することによって,実験的なAMDにおけるRPEパノプトーシスを抑制する

科学分野:

• オフタルモロジック (眼科)
• 細胞生物学 細胞生物学
• 分子生物学は分子生物学である.

背景:

• 網膜の色素上皮質 (RPE) 細胞損傷は,高齢者の視力喪失の主な原因である年齢関連の黄斑変性 (AMD) の中心にある.
• 乾燥型AMD (dAMD) の病原性,特に死亡関連タンパク質Like 1 (DAPL1) のような感受性遺伝子の正確なメカニズムは,まだ完全に理解されていません.

研究 の 目的:

• dAMDの病原性におけるDAPL1の役割を明らかにする.
• DAPL1欠乏症とRPE細胞機能不全とdAMD進行を結びつける分子メカニズムを調査する.
• dAMDの潜在的な治療標的を特定する.

主な方法:

• DAPL1欠乏症のマウスモデルを用いて,乾燥したAMDのような病理学を示した.
• ミトコンドリア関連エンドプラズマ網膜膜 (MAMs) の形成とそのミトコンドリアカルシウム (Ca2+) ホメオスタシスへの影響について調査した.
• RPE細胞における炎症ゾームの活性化とRIPK1媒介型PANOPTOSISを研究した.
• DAPL1,RIPK1,GRP75を抑制または過剰発現することで,dAMDの特徴に与える影響を評価した.

主要な成果:

• DAPL1の欠乏はMAMの形成を促進し,ミトコンドリアCa2+の過負荷,機能不全,そしてRPE細胞におけるRPK1媒介のPANOPTOSISを引き起こします.
• RIPK1またはGRP75のノックダウンにより,DPL1欠乏したマウスのRPE細胞パノプトーシスとdAMD病理が改善されました.
• DAPL1は,GRP75をダウンレギュレーションすることによってMAM形成を抑制し,ER-ミトコンドリア結合とCa2+輸送に不可欠なVDAC-GRP75-IP3R軸を乱します.

結論:

• DAPL1は,MAM形成およびその後のPANOPTOSISを阻害することによって,RPE細胞に保護的役割を果たします.
• DAPL1によって調節されるMAMは,RPE細胞死とdAMDの進行の重要な媒介者である.
• MAM形成をターゲットに,特にGRP75を調節することによって,dAMDの有望な治療戦略を示しています.