RIPK3/MLKL媒介性ネクロプトーシスは,飲料水による慢性アルセンの暴露で肝炎を促進する

科学分野:

• 環境衛生 環境衛生 環境衛生
• 毒理学 毒理学 毒理学
• 分子生物学は分子生物学である.

背景:

• 汚染された水からの慢性的なヒ素暴露は,肝臓損傷のための重要な環境リスクです.
• アルゼンチンの誘発性肝毒性の根底にある正確なメカニズムは完全に理解されていません.

研究 の 目的:

• 塩素受容体相互作用タンパク質キナーゼ3 (RIPK3) /混合系統キナーゼドメイン類似タンパク質 (MLKL) 媒介性死滅症が,ヒ素誘発性肝損傷における役割を調査する.
• アルゼンチンの肝毒性を軽減するためにMLKLを標的とした治療の可能性を評価する.

主な方法:

• 慢性 in vivo マウスモデルで,飲料水中のアルセニートナトリウム (NaAsO2) の濃度が変化する状態に 8 週間さらされた.
• 肝臓損傷マーカー (ALT,AST,GST-α,GDH),肝細胞性ネクロス,死滅に関連したタンパク質 (p-RIPK3,p-MLKL) と炎症性サイトカイン (TNF-α,IL-6) の肝臓発現の評価.
• 野生型 (WT) とMLKL欠乏型 (Mlkl-/-) のマウスのアセニック暴露後の肝損傷の比較.

主要な成果:

• アルゼンチンの曝露は,用量依存の肝細胞死滅および肝臓損傷マーカーの上昇につながった.
• p-RIPK3,p-MLKL,HMGB1,TNF-α,およびIL-6の肝臓発現の増加は,ヒ素にさらされたWTマウスで観察されました.
• Mlkl-/-マウスは,肝臓損傷が著しく減少し,肝臓酵素と炎症マーカーのレベルが低下し,高用量のヒ素暴露後にWT対照と比較してHMGB1発現が低下した.

結論:

• RIPK3/MLKL媒介性死滅は,ヒ素誘発性肝損傷において肝細胞死と炎症を促進することによって重要な役割を果たします.
• MLKLの阻害は,細胞死と炎症を軽減することによって,ネズミのヒ素誘発性肝損傷を効果的に軽減します.
• MLKLをターゲットにすることは,慢性的なヒ素関連肝毒性を管理するための潜在的な治療戦略です.