EZH2とDNAメチレーションの交差は,神経内分泌性前立腺がんの系統の可塑性を媒介する
Richa Singh1, Varadha Balaji Venkadakrishnan2,3,4, Eddie Imada1
1Department of Pathology and Laboratory Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA.
DNAメチル化とゼステホモログ2 (EZH2) の強化剤により,前立腺がんの血統の可塑性をエピジェネティックに制御する. 彼らの相互作用は,神経内分泌前立腺がん (NEPC) の遺伝子発現を決定し,新しい治療標的を明らかにします.
科学分野:
- エピジェネティクス エピジェネティクス
- 癌生物学 癌生物学について
- 分子腫瘍学 分子腫瘍学
背景:
- 前立腺がんの血統の可塑性は,DNAメチル化とゼステホモログ2 (EZH2) 活性増強剤と関連しています.
- 神経内分泌前立腺がん (NEPC) のこれらの表遺伝子プログラム間の機能的相互作用は不明である.
研究 の 目的:
- NEPCにおける転写再プログラミングの調節におけるDNAメチル化とEZH2の相互作用を調査する.
- NEPCおよび前立腺腺がんのモデルにおけるEZH2およびDNAメチルトランスファーゼ1 (DNMT1) 操作の機能的影響を明らかにする.
主な方法:
- Ezh2 削除,Pten/Rb1 損失,MYCN 過剰表現を伴う NEPC マウスモデルを確立しました.
- NEPCモデルで利用されたEZH2デリエーションまたは薬理学的阻害.
- NEPCと前立腺腺癌の両方のモデルでDNMT1の削除効果を調査しました.
- ゲノム全体のDNAメチル化とH3K27me3の分布を分析した.
主要な成果:
- 低甲基化DNA領域が蓄積するH3K27me3.3.
- NEPCモデルにおけるEZH2阻害は,全ゲノムにわたるDNAメチル化再配線を引き起こし,神経内分泌遺伝子を向上させ,PRC2標的を抑制しました.
- DNMT1の消去はH3K27me3の分布を変化させ,NEPCモデルでは神経内分泌遺伝子を抑制するが,アデノカルシノーマモデルでは再抑制する.
結論:
- 前立腺がんの血統の可塑性を駆動する際に,DNAメチル化とEZH2媒介抑制の間に機能的な相互作用が存在する.
- これらの発見は,NEPCの発達を左右するエピジェネティックメカニズムを強調し,これらの経路を標的とした潜在的な治療戦略を示唆しています.
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