PROTAC-Splitter: PROTACのサブストラクチャの自動識別のための機械学習フレームワーク

科学分野:

• 薬用化学 薬用化学について
• コンピューティング・ケミストリー
• ドラッグ・ディスカバリー・ディスカバリー・ドラッグ・ディスカバリー・ドラッグ・ディスカバリー

背景:

• タンパク質分解を標的とするキメラ (PROTACs) は,治療的可能性を秘めたヘテロバイ機能性分子である.
• PROTACのコンポーネント (E3リガゼリガンド,リンカー,ウォーヘッド) の手動アノテーションは困難で時間がかかります.
• PROTACのサブストラクチャを正確に識別し,注釈するために,自動化された方法が必要です.

研究 の 目的:

• 自動化されたPROTACサブストラクチャーアノテーションのための機械学習フレームワークであるPROTAC-Splitterの開発と検証.
• アノテートされたPROTACsの大規模な合成データセットを生成し,リリースすることにより,データ不足に対処します.
• PROTAC アノテーションの異なる機械学習モデルを比較する.

主な方法:

• 機械学習のフレームワークである PROTAC-Splitter の開発.
• ~130万の注釈された PROTAC 構造の合成データセットの生成.
• サブストラクチャーアノテーションのためのトランスフォーマーベースのモデルとXGBoostベースのモデルの実装.
• 構造的に新しい化合物を含む,公的および特許のPROTACデータセットの評価.
• 予測エラーを修正するためのトランスフォーマーラッパー (トランスフォーマー-Δ) の開発.

主要な成果:

• トランスフォーマーモデルは,公的なデータで 86% の正確なマッチの精度を達成したが,新しい構造で苦労した.
• XGBoostモデルは化学的妥当性と完璧な再組みを保証したが,正確なマッチの精度は低い.
• トランスフォーマー-Δは,再組みの精度を96% (公開) と70% (内部データセット) に改善しました.
• トランスフォーマー-ΔとXGBoostを組み合わせたハイブリッドアプローチでは,多様な化学空間における堅牢なアノテーションが実証されました.

結論:

• PROTAC-Splitterは,自動化されたPROTAC分析のための信頼性とスケーラブルなソリューションを提供します.
• ハイブリッドアプローチは,個々のモデルの限界を克服し,プロタックに効果的に注釈を付けます.
• PROTAC-Splitterのオープンソースの利用可能性は,薬剤発見におけるより広範な採用を促進します.