抗菌剤の発見のためのターゲットを指向した薬物再利用戦略

科学分野:

• 微生物学 微生物学とは
• コンピューティング・ケミストリー
• ドラッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー

背景:

• 抗生物質耐性の増加は,新しい抗菌剤の開発戦略を必要とします.
• 薬物再利用 (DR) は,新しい抗菌剤の発見を加速させるための実行可能なアプローチです.
• この研究は,耐性病原体に対する新しい抗菌剤を特定するためのDRベースの戦略を検証しています.

研究 の 目的:

• 抗菌作用の可能性を検証するために,承認された非抗菌薬の大規模なライブラリをコンピューターでスクリーニングする.
• 分子ドッキングによって特定された薬剤候補の抗菌効果を実験的に検証する.
• 有望な再利用薬の作用メカニズムを解明する.

主な方法:

• Vina-GPUを使用した125の必須細菌タンパク質に対する2027の承認された薬物の分子ドッキング.
• 6つのグラム陰性細菌株に対する14の候補薬のインビトロスクリーニング.
• ポリミキシンBノンアペプチド (PMBN) と光学密度測定で抑制率を測定する.
• 表面プラズマ共鳴 (SPR),分子動力学 (MD) シミュレーション,および葉酸救済実験を使用してメカニズム検証.

主要な成果:

• いくつかの非抗菌薬は,予備スクリーニングで有意な抗菌活性を示した.
• 分子ドッキングにより,抗菌効果の潜在的薬物標的相互作用が特定されました.
• 複数の再利用された薬剤は,さまざまな細菌種に対して幅広いスペクトルの活性を示した.
• リフィテグラストとPMBNの組み合わせは,6種類のグラム陰性細菌を効果的に抑制しました.

結論:

• リフィテグラストは,PMBNと併用して,6つのグラム陰性細菌株に対する強力な抑制効果を示しています.
• 予備的な証拠は,葉酸代謝の重要な酵素であるFolaAを阻害することによって,Lifitegrastの機能を示唆しています.
• リフィテグラストの抗菌能力を最適化するために,構造と活性関係のさらなる調査が必要である.