乳腺および卵巣腫瘍発生の速度を制限する遺伝的変異の定量化
Kathleen E Houlahan1, Mahad Bihie2, Yves Greatti3
1Department of Human Genetics, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA; Department of Medical Biophysics, University of Toronto, Toronto, Canada; Jonsson Comprehensive Cancer Center, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA; Institute for Precision Health, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA; Vector Institute, Toronto, Canada; Department of Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA; Department of Biochemistry and Biomedical Sciences, McMaster University, Hamilton, ON, Canada; Centre for Discovery in Cancer Research, McMaster University, Hamilton, ON, Canada.
シングル・ヌクレオチド・バリエーションではなく,削除が乳がんや卵巣がんの発症の主要な要因である. この発見は,早期がん検出戦略の削除テストを優先することを示唆しています.
科学分野:
- 腫瘍学 腫瘍学
- 遺伝学 遺伝学とは
- ガンゲノミクス がんゲノミクス
背景:
- 乳がんや卵巣がんを誘発する正確な遺伝子変異は完全に理解されていません.
- ゲルムラインのBRCA1/2変異は癌のリスクを高めますが,速度を制限する遺伝的イベントについては依然として議論されています.
研究 の 目的:
- 乳がんおよび卵巣がんの発症に必要な最小のドライバー遺伝イベントの数と種類を推定する.
- BRCA1/2キャリアと非キャリアの間の遺伝的変異を比較して,主要な腫瘍発生的イベントを特定する.
主な方法:
- 発生率と変異データを基にがんの発症をモデル化するための統計的枠組みを開発した.
- 3千以上の乳がんおよび卵巣がん (TCGA,METABRIC) の体変異およびコピー数データを分析した.
- 進化のタイミングと単細胞全ゲノムシーケンシング (scWGS) データを用いて検証された発見.
主要な成果:
- シングルヌクレオチド変異 (SNVs) ではなく,削除が,がんの発症の確率制限イベントとして特定されました.
- 1〜3の削除は腫瘍発生に十分であり,SNVだけでは観察された発生率を説明することはできません.
- BRCA1 / 2駆動型および散発性腫瘍は,同様の早期削除プロファイル (例えば,13q, 17) を共有し,キャリアはそれらをより速く蓄積します.
結論:
- 切除に関連した染色体不安定性は,乳がんや卵巣がんの主なトリガーである可能性が高い.
- 早期発見戦略は, deletionsを潜在的バイオマーカーとして重視すべきであり,一部のSNVよりも悪性病変の進行を予測できる.
