プロテオスタシスはT細胞の分化能と腫瘍浸潤リンパ球の機能を維持する

科学分野:

• 免疫学
• がん生物学
• プロテオスタシス

背景:

• 腫瘍浸潤リンパ球（TIL）はしばしば疲弊した表現型を示し、その抗腫瘍効果を制限する。
• 組織常在性記憶T細胞（T_RM）は長期的な保護を提供し、腫瘍内に存在する場合、患者の予後が良いことと関連している。

研究 の 目的:

• T細胞機能および分化におけるプロテオスタシスの役割を調査する。
• TILの疲弊およびT_RMの維持の根底にある分子メカニズムを特定する。
• プロテオスタシスを標的とすることによる抗腫瘍免疫の改善のための治療戦略を探求する。

主な方法:

• T細胞集団のプロテオームおよびトランスクリプトームプロファイリング。
• TILおよびT_RMにおけるE3ユビキチンリガーゼ（NEURL3、RNF149、WSB1）の発現解析。
• TILの抗腫瘍活性およびT細胞分化を評価する機能アッセイ。
• がん免疫療法の前臨床モデル。

主要な成果:

• TILにおける特定のE3ユビキチンリガーゼ（NEURL3、RNF149、WSB1）の喪失は、プロテオスタシスの欠陥およびタンパク質の折り畳み異常と相関する。
• これらのリガーゼの発現を強制的に行うことで、幹細胞様TIL集団が維持され、抗腫瘍機能が強化された。
• リガーゼのノックアウトはTIL機能に影響を与え、感染中のT細胞分化を変化させた。
• リガーゼ発現の回復は、前臨床がんモデルにおける免疫療法の転帰を改善した。

結論:

• E3ユビキチンリガーゼによって調節されるプロテオスタシスは、TIL機能の維持および疲弊の防止に不可欠である。
• プロテオスタシス経路を標的とすることは、がん免疫療法を強化するための有望な戦略を提供する。
• E3リガーゼ発現の回復は、TIL機能を救済し、抗腫瘍応答を改善することができる。