バリアントの意義不明の解釈に関するスケーラブルなアプローチ

科学分野:

• ゲノミクス
• 遺伝子バリアント解析
• 臨床遺伝学

背景:

• 疾患関連遺伝子におけるミスセンスバリアントの90％以上は、意義不明バリアント（VUS）です。
• 限られた実験データと臨床的翻訳は、ほとんどの遺伝子バリアントの解釈を妨げます。
• ゲノムバリアントの影響コンソーシアムは、このギャップに対処することを目指しています。

研究 の 目的:

• 既存の意義不明バリアントを再分類するためのスケーラブルなワークフローを開発すること。
• 将来のVUSと分類されるバリアントの数を最小限に抑えること。
• バリアント効果データの臨床的翻訳を可能にすること。

主な方法:

• >63,000のバリアントについて、10の遺伝子にわたる実験データを多重およびアレイアッセイを使用して生成しました。
• >193,000のコミュニティ生成バリアント効果測定値を30の追加遺伝子にわたってキュレーションしました。
• 実験的および予測的データを臨床的証拠に変換するための自動キャリブレーション方法を開発しました。

主要な成果:

• 新しいワークフローを使用して、16,115のVUSのうち75％をエラー率<1％で病原性または良性と再分類しました。
• 90,000を超える未観測バリアントのうち62％を病原性または良性と事前分類しました。
• All of Us研究プログラムを使用して、データ、証拠、および分類を検証しました。

結論:

• 実験的および予測的証拠を使用した体系的かつスケーラブルなアプローチにより、40の遺伝子に関するほとんどの既存および将来のVUSを解決できます。
• この作業は、VUSを削減することにより、ゲノム医療を強化する可能性を示しています。
• キャリブレーションされたバリアントデータの臨床的使用を容易にするために、インタラクティブなリソースが作成されました。