C9orf72遺伝子欠損マウスにおける髄腔内（G4C2）149導入による軽度の運動機能障害およびALS/FTD病理学的特徴の発現

科学分野:

• 神経科学
• 遺伝学
• 分子生物学

背景:

• C9orf72遺伝子リピート伸長は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）および前頭側頭型認知症（FTD）の主要な遺伝的原因です。
• 既存のマウスモデルでは、ALS/FTDの病態形成に重要な脊髄病変を十分に表現できないことが多いです。

研究 の 目的:

• C9orf72関連ALS/FTDをモデル化するための新規AAV媒介遺伝子導入システムの開発と検証。
• C9orf72リピート伸長と遺伝子機能喪失の複合効果を神経機能および病理に及ぼす影響の調査。

主な方法:

• 149リピートの（G4C2）をコードするアデノ随伴ウイルス（AAV）を新生仔マウスに髄腔内投与しました。
• 機能獲得および機能喪失メカニズムを研究するために、様々な程度の内因性C9orf72欠損を有するマウスを利用しました。
• 縦断的解析には、運動機能検査、行動観察、および詳細な脊髄病理学的評価が含まれました。

主要な成果:

• 中枢神経系（CNS）全体に広範な発現が達成され、特に脊髄へのターゲティングが顕著でした。
• リピート発現は進行性の筋力低下および軽度の歩行異常と相関していました。
• 脊髄運動領域では、ジペプチドリピートタンパク質の蓄積、神経細胞喪失（NeuN減少）、グリア細胞活性化、リン酸化TDP-43封入体が観察されました。
• 協調運動障害および過活動が観察され、一部の表現型は遺伝子型依存性でした。

結論:

• C9orf72リピートの中枢神経系全体への発現と、C9orf72レベルの低下の組み合わせは、ALS/FTDの有効かつ軽度のモデルを作成します。
• このモデルは、ヒト疾患に関連する主要な病理学的特徴および機能的欠損を効果的に再現します。
• 本研究結果は、C9orf72関連神経変性における脊髄病変の重要性を強調しています。