ミトコンドリアクローナル選択を単一細胞データから推定するための階層ベイズフレームワーク

科学分野:

• ゲノミクス
• 計算生物学
• 細胞生物学

背景:

• 体細胞ミトコンドリアDNA（mtDNA）変異によって駆動されるミトコンドリアの遺伝的不均一性は、細胞内クローン集団を生成します。
• これらのミトコンドリアクローンの疾患における選択的ダイナミクスはよく理解されていません。
• これらのダイナミクスを理解することは、疾患メカニズムと治療開発にとって重要です。

研究 の 目的:

• ミトコンドリアの遺伝的不均一性からクローン特異的な選択圧を推定するための計算フレームワーク、MitoBayesを開発すること。
• アルツハイマー病（AD）、非小細胞肺がん（NSCLC）、小細胞肺がん（SCLC）における疾患特異的なミトコンドリアクローナル選択のパターンを分析すること。
• がん患者の転帰におけるミトコンドリアクローナル選択の臨床的関連性を確立すること。

主な方法:

• ミトコンドリアクローンの系統構造、対立遺伝子頻度変動、および表現型の負担をモデル化するために、階層ベイズフレームワーク（MitoBayes）を開発しました。
• 遺伝的不均一性とデータの疎性の様々なシナリオにおける選択係数の回復精度について、MitoBayesをベンチマークしました。
• MitoBayesをAD、NSCLC、SCLCの単一細胞アトラスに適用し、がん全般の生存分析を実施しました。

主要な成果:

• MitoBayesは選択係数を正確に回復し、その堅牢性を示しました。
• AD、NSCLC、SCLCにおける疾患特異的なミトコンドリアクローナル選択の明確なパターンを特定しました。
• ADにおけるPVALB介在ニューロンの破壊、NSCLCにおける免疫細胞の再構築、およびプラチナ抵抗性と関連するSCLCにおけるMT-ATP6クローンの濃縮に関連するクローンの選択的拡大を発見しました。
• がん全般の生存率におけるMT-ATP6活性の臨床的関連性を実証し、HCCにおけるPOLR2A活性化および予後不良に関連するm.2356C>Gクローンを特定しました。

結論:

• MitoBayesは、ミトコンドリアの遺伝的多様性と疾患表現型を結びつけるための堅牢な統計的フレームワークです。
• ミトコンドリアクローナル選択は、治療および診断開発のためのメカニズム的および臨床的に実行可能な標的です。
• 特定のミトコンドリアクローンとその関連経路（例：MT-ATP6、ミトコンドリア-核シグナル伝達）は、疾患の進行と治療抵抗性において重要な役割を果たします。