重症炎症性症候群を引き起こす新規機能獲得型TLR8バリアントの構造モデリングと機能的特徴づけ

科学分野:

• 免疫学
• 遺伝学
• 構造生物学

背景:

• 自然免疫不全症（IEI）におけるまれな遺伝子バリアントは、明確な臨床的関連性が欠如していることが多い。
• 遺伝学的、構造的、機能的、および臨床的データを統合した学際的アプローチは、病原性評価に不可欠である。

研究 の 目的:

• 反復感染症および全身性炎症を有する2人の男性同胞に見られる新規TLR8ミスセンスバリアント（A518T）の病原性を調査すること。
• TLR8 A518Tバリアントの機能的および構造的影響を特徴づけること。

主な方法:

• バリアントを同定するための遺伝子配列決定。
• NF-κB活性化およびサイトカイン分泌を測定する機能的アッセイ。
• タンパク質分解およびターンオーバーアッセイ。
• TLR8構造の計算モデリング。

主要な成果:

• TLR8 A518Tバリアントは機能獲得効果を示し、NF-κB活性化および炎症性サイトカイン分泌を増強した。
• 変異型TLR8タンパク質は、プロテアソーム分解の増加とより速いターンオーバーにより、量が減少した。
• 計算モデリングにより、TLR8ホモ二量体界面の構造安定化が増強されると予測された。

結論:

• 本研究は、新規のTLR8リガンド特異的機能獲得変異を同定した。
• この変異は、影響を受けた同胞における炎症性免疫シグネチャとB細胞機能不全を特徴とする複雑な免疫病理に寄与する。