フォンタン関連肝疾患における肝細胞の再プログラミングを明らかにする単一細胞空間トランスクリプトミクス

科学分野:

• 心血管研究
• 肝臓病学
• 単一細胞生物学

背景:

• フォンタン関連肝疾患（FALD）は、フォンタン手術後の単心室生理を持つ患者における一般的な合併症である。
• FALDの進行と根本的なメカニズムは十分に理解されておらず、臨床管理に影響を与えている。

研究 の 目的:

• フォンタン関連肝疾患（FALD）の進行における細胞および分子病態生理を調査すること。
• 高度な空間トランスクリプトミクスを用いて、FALDの発症に関与する新規の細胞集団とシグナル伝達経路を同定すること。

主な方法:

• FALD患者の肝臓摘出組織に単一細胞空間トランスクリプトミクス（CosMx™）を適用した。
• 免疫蛍光染色を用いてタンパク質発現を検証し、肝臓の区域化と細胞ストレスマーカーを評価した。
• 細胞クラスタリングや経路分析（CellChat）を含むバイオインフォマティクス分析を実施した。

主要な成果:

• 12の異なる肝細胞タイプが同定され、その中には6つの肝細胞サブタイプが含まれる。
• 進行したFALDでは、中間区域の肝細胞の拡大と、典型的な区域マーカーの喪失が認められた。
• 新規の「区域的に曖昧でストレスを受けた肝細胞」集団が同定され、細胞ストレスと熱ショックタンパク質70（HSP70）の発現増加を示した。
• 異所性WNT2シグナル伝達が肝細胞の区域化の破壊に関与していることが示唆された。
• HSP70の発現は、うっ血性肝線維症（CHF）スコアと強く相関した。

結論:

• 単一細胞空間トランスクリプトミクスにより、進行したFALDにおけるユニークなストレスを受けた肝細胞集団が同定された。
• 肝臓の区域化の破壊とHSP70によって特徴付けられる細胞ストレスの増加は、FALDの進行の主要な特徴である。
• フォンタン患者におけるFALDの理解のためには、肝細胞の代謝機能に関するさらなる研究が不可欠である。