SADS-CoVおよびSARS-CoV-2主要プロテアーゼにおける内在性ループ構造安定性が阻害剤効力を調節する

科学分野:

• Virology; Structural Biology; Drug Discovery

背景:

• 豚急性下痢症候群コロナウイルス（SADS-CoV）は、実質的な人獣共通感染症の脅威をもたらす。
• SADS-CoV主要プロテアーゼ（Mpro）の構造データの欠如は、抗ウイルス薬の開発を妨げている。

研究 の 目的:

• SADS-CoV Mproとその阻害剤複合体の高解像度構造を解明すること。
• 新規阻害メカニズムと阻害剤効力の構造的基盤を理解すること。

主な方法:

• X線結晶構造解析を用いて、SADS-CoV Mproとその阻害剤複合体の構造を決定した。
• 細胞ベースのアッセイおよびブタ腸オルガノイドを用いて、抗ウイルス活性を評価した。

主要な成果:

• 高解像度構造のSADS-CoV Mproと阻害剤27hおよびSY110の複合体が得られ、ユニークな単一ヘリックス構造（残基40-53）が明らかになった。
• これはSARS-CoV-2 Mproのコイルドコイル構造とは異なり、阻害剤の効力に影響を与える。
• 阻害剤27hは、invitroおよびオルガノイドにおけるSADS-CoV複製を効率的に抑制することが示された。

結論:

• 内在性Mproダイナミクスは阻害剤効力に大きく影響する。
• アルファコロナウイルスMproにおける残基'51'の欠如は、観察された構造変化にとって重要である。
• この発見は、コロナウイルスに対する広域スペクトルMpro阻害剤の設計の基礎を提供する。