ニワトリROS1受容体のNEL/NICOLリガンド複合体による活性化の構造的洞察

科学分野:

• 生化学
• 構造生物学
• 細胞シグナル伝達

背景:

• 受容体チロシンキナーゼROS1は、細胞増殖と精子成熟に不可欠である。
• ROS1の活性化メカニズムは十分に理解されていなかった。

研究 の 目的:

• ROS1の活性化メカニズムを解明すること。
• リガンドであるNELおよび共同リガンドであるNICOLによるROS1活性化の構造的基盤を決定すること。

主な方法:

• 高解像度クライオ電子顕微鏡（cryo-EM）を用いて、ニワトリROS1の構造を決定した。
• 構造解析と生化学的および機能的アッセイを組み合わせた。

主要な成果:

• 非リガンド結合型ROS1は弓形のコンフォメーションをとる。
• NELはVWC2ドメインとROS1のβ1ドメインを介してROS1に結合する。
• NICOLがNELに結合すると、非対称なNEL二量体を安定化させ、1つのROS1分子をリクルートする。
• NEL/NICOL複合体はLamG-VWC4相互作用を介してオリゴマー化し、複数のROS1分子をクラスター化する。
• ROS1シグナル伝達にはNICOLおよびNEL/NICOL複合体のマルチマー化の両方が不可欠である。

結論:

• NICOLはROS1活性化に不可欠な共同リガンドである。
• ROS1活性化は、明確なリガンド駆動型オリゴマー化メカニズムを介して起こる。