TMC6は病的な心肥大の新規治療標的である

科学分野:

• 心臓病学
• 分子生物学
• 細胞生物学

背景:

• 病的な心臓肥大は心不全の主要な原因であるが、有効な治療標的が不足している。
• 膜貫通チャネル様タンパク質6（TMC6）は肥大した心臓でダウンレギュレーションされるが、その機能は不明である。

研究 の 目的:

• 心臓肥大におけるTMC6の役割を調査すること。
• TMC6が心臓肥大を調節する分子メカニズムを解明すること。
• 圧力過負荷誘発性心臓リモデリングにおけるTMC6の治療可能性を評価すること。

主な方法:

• 横行大動脈絞扼術を施した心臓特異的Tmc6ノックアウトマウスを利用した。
• 新生ラット心室筋細胞およびCRISPR/Cas9編集ヒトiPSC由来心筋細胞を用いた。
• 細胞内局在、タンパク質間相互作用、および競合ペプチドアッセイを実施した。
• invivoレスキュー実験のためにアデノ随伴ウイルス血清型9（AAV9）-cTnT-TMC6を使用した。

主要な成果:

• TMC6の欠損は心筋細胞の肥大と胎児遺伝子発現を悪化させた。
• TMC6は小胞体に局在し、CIB1に結合して隔離した。
• TMC6によるCIB1の隔離は、肥大経路の鍵であるカルシニューリン/NFAT活性化を阻害した。
• TMC6の過剰発現またはinvivo AAV9-cTnT-TMC6送達は、肥大反応を鈍化させ、心臓機能を改善した。

結論:

• TMC6は病的な心臓肥大の内因性抑制因子として作用する。
• 小胞体におけるTMC6-CIB1相互作用は、カルシニューリン/NFATシグナル伝達経路を阻害する。
• TMC6機能の回復は、圧力過負荷による心不全の有望な治療戦略を表す。