アイソフォーム選択的PI3K阻害剤設計のためのML-QSARとフラグメント学習を統合したAI駆動型生成フレームワーク

科学分野:

• 創薬と開発
• 計算化学
• 腫瘍学
• 免疫学

背景:

• 異常なホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）シグナル伝達は、がんの進行、治療抵抗性、および免疫障害に関与しています。
• PI3K触媒サブユニット（α、β、δ、γ）間のアイソフォーム選択性を達成することは、それらの構造的類似性から困難です。

研究 の 目的:

• アイソフォーム選択的なPI3K阻害剤を設計するための人工知能（AI）駆動型フレームワークを開発すること。
• 正確なアイソフォーム選択性を達成する上での構造類似性の限界を克服すること。

主な方法:

• 機械学習-定量的構造活性相関（ML-QSAR）モデリング、フラグメントレベル選択性プロファイリング、および強化学習生成化学を組み合わせた統合AIフレームワーク。
• キュレーションされたChEMBLデータセットを使用して、各PI3Kアイソフォームに対して独立したXGBoostモデルをトレーニングしました。
• モデルの解釈可能性と分子設計をガイドするためのフラグメント分析のためにSHapley Additive exPlanations（SHAP）を利用しました。

主要な成果:

• ML-QSARモデルは、解釈可能な特徴量寄与度により、強力な予測性能（R² = 0.76–0.82）を示しました。
• AIフレームワークは、分子ドッキングにより、好ましい予測結合エネルギー（-7.9〜-9.7 kcal/mol）を持つ10,000以上のユニークな化合物を生成しました。
• 生成された化合物は、良好な薬物様性と合成容易性を示し、リード化合物としての可能性を示唆しています。

結論:

• AIフレームワークは、予測モデリングと生成化学を効果的に統合し、選択性最適化されたPI3K阻害剤の迅速な発見を可能にします。
• このアプローチは、他のマルチアイソフォームターゲットにも一般化可能であり、合理的な薬剤設計のためのスケーラブルなAI方法論を確立します。
• この研究は、精密腫瘍学および免疫調節療法のためのAI駆動型創薬を進歩させます。