DNERは多才なタンパク質としてHSCRの病因に寄与する：マルチオミクス統合メンデルランダム化解析

科学分野:

• 遺伝学および分子生物学
• 発生生物学
• 消化器病学

背景:

• ヒルシュスプルング病（HSCR）は無神経節症を特徴とする先天性疾患であり、その病因の理解は限られている。
• HSCRの病因に関する既存の知識は不完全であり、分子メカニズムおよび潜在的な治療標的のさらなる調査が必要である。

研究 の 目的:

• ヒルシュスプルング病（HSCR）の病因に関与する新規タンパク質および分子メカニズムを特定すること。
• 腸管神経系（ENS）の発生およびHSCRにおけるDNERとノッチシグナル伝達経路の役割を探求すること。

主な方法:

• プロテオームワイドメンデルランダム化（MR）、単一細胞RNAシーケンシング（scRNA-seq）、バイオインフォマティクスを含む多次元アプローチを利用した。
• HSCRモデルにおける発見を確認するために、細胞および組織研究による実験的検証を実施した。

主要な成果:

• HSCRリスクに因果関係で結びついた新規タンパク質としてDNERを同定し、HSCRモデルでの発現低下を確認した。
• DNERがノッチシグナル伝達経路を介して腸管神経堤細胞（ENCC）の増殖、遊走、分化を調節することを実証した。
• ENS形成におけるDNERの重要な役割と、HSCR病態における無神経節症との関連を確認した。

結論:

• DNER/ノッチシグナル伝達経路のHSCR病因における重要性を強調し、疾患に関する新たな洞察を提供した。
• DNERをヒルシュスプルング病の潜在的な新規バイオマーカーおよび治療標的として確立した。
• DNER-ノッチシグナル伝達軸を、腸管神経発生およびHSCR病因における重要な経路として強調した。