Query Matters: How Selection Strategies Influence Active Learning in Drug Discovery

科学分野:

• 計算化学
• 医薬品化学
• 創薬における機械学習

背景:

• Design-Make-Test-Analyze（DMTA）サイクルは、前臨床創薬に不可欠ですが、時間とコストに制限があります。
• DMTAサイクルのシミュレーションにより、その有効性に影響を与える要因を効率的に探索できます。

研究 の 目的:

• DMTAサイクルのシミュレーションのためのin silicoフレームワークであるSimDMTAを提示すること。
• DMTAサイクル内でのヒット発見とモデル一般化のためのさまざまなサンプリング戦略を評価すること。

主な方法:

• DMTAサイクルをシミュレートするin silicoフレームワーク（SimDMTA）を開発しました。
• ドッキングスコアを予測する機械学習モデルを利用し、生物学的アッセイの代理として機能させました。
• 化合物の選択と反復的なモデル再学習のために、不確実性ベースのサンプリングを含むさまざまなクエリ戦略を採用しました。
• ブロモドメイン4（BRD4）BD1結合部位を標的とする3,5-ジメチル-4-フェニルイソキサゾール骨格由来の分子に焦点を当てました。

主要な成果:

• 不確実性ベースのサンプリングは、ヒット発見において、貪欲法やハイブリッド法よりも有意に優れた性能を発揮しました。
• 不確実性ベースのサンプリングは、予測モデルの一般化能力を向上させました。
• 最終反復までに、ランク付けされた上位50化合物中37が、評価された化学空間の上位1%に含まれていました。
• ランダム選択を組み込んだ戦略は、バイアス補正を改善しましたが、上位分子の特定には効果が低かったです。

結論:

• 分子の多様性と不確実性をアクティブラーニング設計戦略に組み込むことで、モデルの洗練が加速され、ヒット特定が改善されます。
• 不確実性ベースのサンプリングは、効率的な前臨床創薬シミュレーションのための優れた戦略です。
• SimDMTAは、従来の実験的限界を超えてDMTAサイクルの効率性を探求するための実行可能なアプローチを提供します。