皮膚扁平上皮癌におけるp63およびp73による収束的および因子特異的転写プログラムの調節

科学分野:

• 腫瘍学
• 分子生物学
• エピジェネティクス

背景:

• 異常な転写調節は、扁平上皮癌（SCC）の特徴である。
• TP63（p63）とそのパラログTP73（p73）のSCC病因における特異的な役割は、SCCにおけるp63増幅にもかかわらず、完全には理解されていない。
• これらの系統転写因子が腫瘍形成プログラムをどのように協調させるかを理解することは極めて重要である。

研究 の 目的:

• p63と共に、皮膚SCC腫瘍形成におけるp73の機能的寄与を調査する。
• SCCにおけるp63およびp73が遺伝子発現と細胞プロセスを調節する分子メカニズムを解明する。
• p63/p73協調調節によって調節される主要な下流標的とシグナル伝達経路を特定する。

主な方法:

• SCCモデルにおけるクロマチンプロファイリング（エンハンサー占有）とトランスクリプトームプロファイリングの統合。
• 皮膚SCCにおけるp63およびp73の発現と必要性の分析。
• p63/p73複合体形成とエンハンサー共同占有の調査。
• アンフィレグリンなどの主要な下流標的の枯渇を含む機能的研究。

主要な成果:

• p73は皮膚SCCでアップレギュレーションされ、p63と共に腫瘍形成に不可欠である。
• p63とp73はヘテロマー複合体を形成し、遠位エンハンサーを共同占有し、共有された調節フレームワークを確立する。
• 共同占有は、共有された増殖プログラムと因子特異的な出力（p63：上皮回路；p73：DNA複製/ストレス経路）の両方を駆動する。
• p63/p73はEGFRリガンド、特にアンフィレグリンを協調調節し、有糸分裂促進シグナル伝達を増幅するフィードフォワードループを作成する。
• アンフィレグリンの枯渇はp63/p73の喪失を模倣し、増殖と腫瘍形成を損なう。

結論:

• p63およびp73はSCCにおいて協調的に機能し、共有エンハンサー要素を利用して腫瘍形成転写プログラムを駆動する。
• このパートナーシップは、協調的および因子特異的な調節の両方を含み、コア増殖および異なる細胞経路に影響を与える。
• p63/p73-アンフィレグリン軸は、クロマチン調節をシグナル伝達とSCC維持に結び付ける重要なノードを表す。