SHP1上の薬物標的化可能なレドックススイッチがマクロファージの炎症を制御する

科学分野:

• 免疫学;生化学;薬理学

背景:

• 免疫タンパク質は重要な疾患標的であるが、多くは未治療のままである。;システイン残基のレドックス修飾は、免疫細胞機能、特にマクロファージのサイトカイン応答を調節する。

研究 の 目的:

• 免疫タンパク質上のレドックス調節システインの発見と機能化のための戦略を開発すること。;標的化された低分子薬物開発のための新規システイン部位を特定すること。

主な方法:

• invivoレドックス調節システインを特定するために、ディープレドックスプロテオミクスが使用された。;SHP1上の新規システイン活性化部位が発見され、標的化された。;SHP1上のCys102を標的とする選択的共有結合アゴニスト（SCA）が開発された。

主要な成果:

• 免疫関連タンパク質ドメイン全体で788のinvivoレドックス調節システインが注釈付けられた。;SHP1（Cys102）上の新規システイン活性化部位が特定された。;SCAは選択的にSHP1を活性化し、IRAKシグナル伝達を拮抗させ、マクロファージにおける炎症前サイトカイン産生を減少させた。

結論:

• マクロファージのサイトカイン応答を制御する薬物標的化可能なシステインレドックススイッチが特定された。;治療薬開発のためにレドックス調節部位のコンペンディウムが生成された。;このアプローチは、免疫標的のためのシステイン指向薬理学を可能にする。