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Updated: May 5, 2026
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Published on: January 7, 2019
原発性急性骨髄性白血病サンプルにおける治療的依存性を解明するためのCRISPRベースの機能ゲノミクス
Zhendong Cao1, Sixiang Yu2, Jacqueline Peng3
1Department of Cancer Biology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Epigenetics Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Abramson Family Cancer Research Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Graduate Group in Cell and Molecular Biology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.
本研究では、原発性急性骨髄性白血病（AML）サンプルを直接解析するためのCRISPRベースの機能ゲノミクスプラットフォームを紹介します。このプラットフォームは、必須遺伝子と調節要素を特定し、患者腫瘍におけるがん標的発見を促進します。
科学分野:
- ゲノミクス
- 分子生物学
- 癌研究
背景:
- 機能ゲノミクスは、標的発見において癌研究において重要ですが、前臨床モデルに限定されることがよくあります。
- 治療標的と抵抗メカニズムを理解するためには、異種癌サンプルにおける原発腫瘍の直接解析が必要です。
研究 の 目的:
- 原発性急性骨髄性白血病（AML）サンプル用のCRISPRベースの機能ゲノミクスプラットフォームを開発および検証すること。
- AML増殖に必須の新規癌依存性とシス調節要素を特定すること。
- 単一細胞RNAシーケンシングを使用して、調節ネットワークと細胞不均一性における摂動誘発性変化を解決すること。
主な方法:
- CRISPR-Cas9ノックアウトおよびCRISPR干渉（CRISPRi）スクリーニングプラットフォームを最適化して開発しました。
- このプラットフォームを、多様な変異を持つ患者由来異種移植および原発性AMLサンプルに適用しました。
- プールされたCRISPR摂動と単一細胞RNAシーケンシング（Perturb-seq）を統合しました。
主要な成果:
- AMLで偏った既知の標的と、白血病増殖に必須のシス調節要素を特定しました。
- Perturb-seqは、調節ネットワーク、細胞周期状態、細胞階層における詳細な変化を明らかにしました。
- 原発性AMLサンプル内の癌依存性を解明するプラットフォームの堅牢性を示しました。
結論:
- 原発癌サンプルを直接調べるための、汎用性の高いCRISPRベースの機能ゲノミクスフレームワークを確立しました。
- このプラットフォームは、AMLにおける癌依存性と細胞不均一性の包括的な分析を可能にします。
- このアプローチは、患者由来腫瘍におけるハイスループット標的発見とメカニズム調査を促進します。
