家族性高コレステロール血症患者における複合LDLR遺伝子変異を伴う可変フェノタイプ：症例シリーズと臨床的意義

科学分野:

• 遺伝学; 心臓病学; 生化学

背景:

• ホモ接合体家族性高コレステロール血症（HoFH）は、極めて高いLDLコレステロール（LDL-C）および早期心血管疾患を特徴とするまれな遺伝性疾患である。通常、LDL受容体（LDLR）遺伝子の変異によって引き起こされ、LDL-Cクリアランスの低下につながる。この報告書は、複合LDLR変異を有する非定型臨床的症状を示す2つの無関係なHoFH症例を詳述する。

研究 の 目的:

• 複合LDLR変異を有するHoFHの2つのまれな症例を報告する。これらの患者における遺伝子型-フェノタイプ相関を調査する。HoFHの提示における変動性を認識することの重要性を強調する。

主な方法:

• 家族性連鎖およびルーチンスクリーニングによる症例同定。包括的な脂質プロファイリング。LDLR、APOB、PCSK9、ABCG5、ABCG8を含むFH関連遺伝子の次世代シーケンシング。ACMGガイドラインに従った新規LDLRバリアントの分類。

主要な成果:

• エクソン18における2つの新規複合LDLRバリアント、c.2548-1_2548delGAinsTC（病原性）およびc.2556_2557insTCAGTCTGG（p.Leu853Serfs*12; おそらく病原性）が同定された。症例1は両方のバリアントに対してホモ接合体であった。症例2はスプライス部位バリアントに対してホモ接合体であり、フレームシフトバリアントに対してヘテロ接合体であった。二倍体LDLRバリアントにもかかわらず、両患者は比較的軽度の高コレステロール血症を示し、腱黄色腫のような古典的なHoFHの兆候を欠いていた。

結論:

• 細胞質テールに影響を与えるエクソン18のLDLRバリアントは、HoFHにおける臨床的発現の減弱と関連している可能性がある。HoFHにおける遺伝子型-フェノタイプ変動は、正確な診断と管理のために慎重な検討を必要とする。HoFH患者には、個別化されたリスク層別化と治療戦略が不可欠である。